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水凝膠生物粘附劑已成為縫合線和縫合釘釘最有前途的替代品之一，可用于傷口密封和修復(fù)。因為它們在生物上具有極佳的相容性和機械順應(yīng)性，因此在微創(chuàng)手術(shù)方面具有獨特的優(yōu)勢。然而，只有少數(shù)水凝膠生物粘附劑成功用于胃穿孔修復(fù)，因為它們在與極酸性極強的胃液直接接觸時會發(fā)生不希望的膨脹，因此伴隨著逐漸惡化的器官粘連。

來自南方科技大學(xué)的學(xué)者開發(fā)了耐酸水凝膠（ATGel）生物粘附劑，其集成了兩種不同的組分：耐酸水凝膠基材和粘合劑聚合物刷層。ATGel生物粘附劑可以形成瞬時、無創(chuàng)傷、流體密封和無縫合的胃穿孔密封，并在與胃液直接接觸時實現(xiàn)堅固的生物界面，解決縫合線和市售組織粘合劑的限制。此外，本文對大鼠胃穿孔模型的體內(nèi)研究驗證了所提出的耐酸生物粘附，并確定了通過緩解炎癥加速胃穿孔修復(fù)的機制，從而抑制纖維化并增強血管生成。相關(guān)文章以“Hydrogel Bioadhesives with Extreme Acid-Tolerance for Gastric Perforation Repairing”標(biāo)題發(fā)表在Advanced Functional Materials。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202202285

圖1. 本文設(shè)計的用于胃穿孔密封的耐酸水凝膠生物粘合劑。a) 傳統(tǒng)的化學(xué)交聯(lián)水凝膠網(wǎng)絡(luò)在極端條件下（低 pH 值）浸泡在水或流體中時會急劇膨脹。本文提出的水凝膠粘合劑通過疏水締合進行物理交聯(lián)，其中廣泛分布的分離基本上抑制了在這種極端條件下的進一步膨脹。b）與傳統(tǒng)的化學(xué)交聯(lián)水凝膠網(wǎng)絡(luò)相比，本文提出的水凝膠網(wǎng)絡(luò)的機械穩(wěn)健性演變的差異。c) 本文的耐酸水凝膠粘合劑（ATGels 生物粘合劑）通過干交聯(lián)機制用于胃穿孔密封的示意圖，利用界面排水和NHS部分（水凝膠部分）和胺部分（組織部分）之間的共價交聯(lián)。本文的水凝膠生物粘合劑獨特的耐酸性使與胃組織界面的牢固粘合成為可能。

圖2. 本文的水凝膠生物粘合劑的機械性能和耐酸性。a) ATGels 樣品的代表性圖像（頂部）和顯示其獨特的三層結(jié)構(gòu)的熒光圖像（底部）。b) ATGels 樣品在 SGF 中浸泡 24 和 240 小時前后的圖像。c) ATGels 樣品在 SGF 介質(zhì) (pH 2.0) 中浸泡240 h 過程中的含水量和溶脹比的變化，0 h 的數(shù)據(jù)是指水凝膠膜在其干燥狀態(tài)下的數(shù)據(jù)。d) ATGels 樣品在 SGF 介質(zhì)(pH 2.0) 中浸泡不同時間后的應(yīng)變和拉伸總結(jié), 0 h 的數(shù)據(jù)是指處于初始濕潤狀態(tài)的水凝膠樣品。e)分別用于量化界面剪切強度和韌性的搭接剪切和 180° 剝離測試的示意圖。f) 豬胃組織和 ATGels 生物粘合劑在 SGF 培養(yǎng)基 (pH 2.0) 中粘附接頭在 240 小時內(nèi)的粘附穩(wěn)定性。g）比較圖表總結(jié)了各種生物粘合劑在 SGF 培養(yǎng)基（pH 2.0）中孵育240 小時之前和之后的粘合接頭。

圖3. 體外展示了 ATGels 生物粘合劑在胃穿孔中的強大密封能力和體外生物相容性。a) 用于胃穿孔修復(fù)的 ATGels 生物粘合劑示意圖。b) 用 ATGels 生物粘合劑封閉豬胃缺陷的照片，其中豬胃在浸入 PBS 之前離體充滿 SGF，以證明耐酸生物粘附性。c) ATGels 生物粘附劑和胃組織之間粘附界面的 SEM。放大的圖像清楚地顯示了 ATGels 生物粘合劑的獨特的三層結(jié)構(gòu)，以及 ATGels 生物粘合劑和胃組織之間的保形粘合界面。d) ATGels 生物粘合劑和市售組織生物粘合劑（Vetbond 和 Fibrin 膠）的總結(jié)。e) GES-1 細胞在孵育 1、3 和 5 天后的對抗 ATGels 生物粘附劑的細胞活力。f) 在 ATGels 樣品上孵育不同時期后具有活/死染色的 GES-1 細胞的代表性圖像（頂部，比例尺：100 μm），以及具有 F-肌動蛋白和 DAPI 核染色的細胞圖像（底部，比例尺: 20 微米)。

圖4. 大鼠模型胃穿孔的無縫線修復(fù)。a)用縫線或 ATGels 生物粘合劑在大鼠胃中修復(fù)胃穿孔的示意圖。b)使用 ATGels 生物粘合劑在第0 天密封胃穿孔和 14 天后修復(fù)胃的圖像。ATGels 粘合劑在第 14 天牢固地粘附在胃上，當(dāng)小心去除水凝膠生物粘合劑（比例尺：1 厘米）時，確認(rèn)穿孔完全密封。c、d) 7、14 和 28 天后通過縫合線和 ATGels 生物粘合劑修復(fù)的胃穿孔的蘇木精-伊紅 (c) 和馬松染色 (d)情況。

圖5. 縫合和水凝膠生物粘附治療胃穿孔修復(fù)過程的免疫細胞化學(xué)分析。a-d) 縫合修復(fù)的胃穿孔的 CD68（紅色，a）、PCNA（深棕色細胞核，b）、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA，紅色）和CD31（綠色，c，d）的免疫染色和 ATGels 在 7、14 和 28 天后具有生物粘附性。e-h) 從免疫染色圖像中量化巨噬細胞 (CD68, e)、PCNA 陽性細胞百分比 (f)、α-SMA 陽性小動脈 (g)和 CD31 陽性毛細血管 (h) 的相對百分比。

本文報道了ATGels通過將耐酸水凝膠基材與粘合劑聚合物刷層集成在一起而具有生物粘附性。ATGels 生物粘附劑能夠?qū)崿F(xiàn)胃穿孔的瞬時、堅韌、流體緊密和無縫合的密封，并在與胃液直接接觸時實現(xiàn)強大的粘連界面。利用本文開發(fā)的ATGels生物粘附的全套功能，本文進一步證明使用ATGels生物粘附劑作為無縫合密封劑可以通過減輕炎癥、抑制纖維化的形成和增加血管生成來加速大鼠模型中的胃穿孔修復(fù)。雖然目前的工作為ATGels生物粘附劑在胃穿孔修復(fù)中的概念有效性提供了系統(tǒng)的研究，但未來對具有較大尺寸穿孔（即大于10 mm）的大型動物（例如，比格犬和豬）的研究是必要的，以便在臨床環(huán)境中進行測試之前進一步確定適用性和有效性。此外，本文目前的ATGels生物粘附劑能夠在植入后≈8周內(nèi)實現(xiàn)完整的體內(nèi)生物降解，而體內(nèi)生物降解動力學(xué)可以通過優(yōu)化水凝膠底物和聚合物刷來定制，通過考慮每個醫(yī)療案例的愈合動力學(xué)來提高修復(fù)功效。此外，通過將本文的ATGels生物粘附劑與各種遞送技術(shù)（如內(nèi)窺鏡吻合器）相結(jié)合，它可以為胃穿孔修復(fù)和胃切除術(shù)修復(fù)提供微創(chuàng)治療。