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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-07-10 22:37
摘要 在“十四五”行業(yè)規(guī)劃發(fā)展的背景下，制藥行業(yè)迎來了戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時(shí)期。藥物輔料是藥品中除藥效物質(zhì)外另一大類成分，其產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究、創(chuàng)新型產(chǎn)品研發(fā)等對(duì)藥品高質(zhì)量發(fā)展具有決定性作用。兒童專用藥是新時(shí)代醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注熱點(diǎn)，規(guī)范輔料的應(yīng)用是區(qū)別成人用藥與兒童專用藥的關(guān)鍵一步。該文將結(jié)合國內(nèi)政策背景，綜述輔料行業(yè)現(xiàn)狀、技術(shù)瓶頸、兒科藥物輔料應(yīng)用問題及其發(fā)展熱點(diǎn)，解讀適用于兒科制劑的輔料創(chuàng)新研究發(fā)展戰(zhàn)略布局，為其未來發(fā)展技術(shù)路線提出展望，以期為行業(yè)轉(zhuǎn)型奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
藥用輔料被定義為 “在完整的藥物制劑中，除活性藥物或前藥以外的任何物質(zhì)”，具有增加藥物穩(wěn)定性、提高藥品生物利用度、保證藥物使用安全、增強(qiáng)患者順應(yīng)性等。藥物輔料雖不具有明顯的藥物活性，但不能完全將其認(rèn)為“惰性物質(zhì)”，其與藥物一同進(jìn)入人體，在體內(nèi)發(fā)生吸收、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和消化等過程，因此藥物輔料對(duì)人體的作用也不容忽視。我國制藥行業(yè)一直以來是“重原料藥，輕輔料”，導(dǎo)致藥物輔料行業(yè)的發(fā)展起步晚、發(fā)展緩，在國內(nèi)市場份額較低，與國外輔料發(fā)展無法抗衡。隨著 2020 年版《中國藥典》頒布、《中華人民共和國藥品管理法》等一系列相關(guān)政策的落實(shí)，在國家鼓勵(lì)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的大背景下，藥物輔料行業(yè)迎來了轉(zhuǎn)型的好時(shí)機(jī)。同時(shí)，近年來《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理法》等相關(guān)法案重點(diǎn)鼓勵(lì)兒童專用藥物的研究與開發(fā)，兒童較成人相比，其生理特征更為特殊，身體各內(nèi)臟器官、體質(zhì)功能等處于發(fā)育階段，尚未成熟，并且新陳代謝較快，兒童表現(xiàn)出與成人不同的藥動(dòng)學(xué)特征。筆者認(rèn)為研發(fā)兒童專用藥物輔料，聚焦輔料在兒童群體中的運(yùn)用特點(diǎn)與現(xiàn)存問題，具有十分良好的發(fā)展前景，因此本文通過對(duì)國家相關(guān)政策進(jìn)行解讀，對(duì)現(xiàn)今藥物輔料行業(yè)發(fā)展熱點(diǎn)與待突破的瓶頸、兒童藥物輔料應(yīng)用問題、發(fā)展熱點(diǎn)進(jìn)行綜述，并結(jié)合醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展走向及國內(nèi)市場需求對(duì)藥物輔料技術(shù)路線進(jìn)行展望。
1藥物現(xiàn)代化發(fā)展背景下制劑輔料研發(fā)戰(zhàn)略布局
隨著我國全面開啟建設(shè)社會(huì)主義現(xiàn)代化國家，醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)入現(xiàn)代化發(fā)展的大背景下，藥品輔料的高質(zhì)量發(fā)展逐漸成為藥品發(fā)展中的關(guān)鍵一環(huán)。同時(shí)，隨著國內(nèi)外市場需求不斷增加，多條藥物輔料相關(guān)政策相繼頒布，為醫(yī)藥制劑蓬勃發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)并指明方向。
1.1 藥物輔料質(zhì)量監(jiān)測與藥品檢查關(guān)聯(lián)
2016 年 8 月，國家藥品監(jiān)督管理局[1]發(fā)布《關(guān)于藥包材、藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》，在此公告發(fā)布前，藥品與藥用輔料在審批過程中為相互獨(dú)立的流程，而此版《公告》中明確規(guī)定：國家食品藥品監(jiān)督管理總局按照風(fēng)險(xiǎn)管理的原則在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)對(duì)藥包材、藥用輔料實(shí)行關(guān)聯(lián)審評(píng)審批；自本公告發(fā)布之日起，藥包材、藥用輔料應(yīng)按程序與藥品注冊(cè)申請(qǐng)關(guān)聯(lián)申報(bào)和審評(píng)審批，《藥包材及藥用輔料申報(bào)資料要求》另行公布，各級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門不再單獨(dú)受理藥包材、藥用輔料注冊(cè)申請(qǐng)，不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件；藥包材、藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)；應(yīng)在滿足相應(yīng)生產(chǎn)質(zhì)量管理要求的條件下組織生產(chǎn)；應(yīng)配合藥品生產(chǎn)企業(yè)開展供應(yīng)商審計(jì)。此公告的發(fā)布意味著藥用輔料單獨(dú)審批的時(shí)代已經(jīng)過去，其質(zhì)量等問題將成為決定制劑審批的重要因素。同時(shí)，2020 年版《中國藥典》中加強(qiáng)了藥用輔料通用技術(shù)要求的制定，為關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度做好技術(shù)支持，并完善了輔料功能性評(píng)價(jià)的方法[2]。關(guān)注藥物輔料，對(duì)藥物制劑的質(zhì)量監(jiān)管具有重要意義，著力于藥用輔料質(zhì)量提高以及安全性檢查是未來制劑發(fā)展的重要發(fā)展趨勢與方向。
1.2 加強(qiáng)“原輔包”有機(jī)結(jié)合，促進(jìn)國內(nèi)制度與國際高水平標(biāo)準(zhǔn)接軌
最新修訂（2019 年版）《中華人民國和國藥品管理法》[3]，對(duì)藥物輔料、包材及容器等一并與原料藥合并審評(píng)審批，保障藥物質(zhì)量管理規(guī)范。其中將原材料、包材、藥物輔料視為一個(gè)有機(jī)整體，“原輔包關(guān)聯(lián)”審批審評(píng)制度細(xì)則更加接近美國 DMF 標(biāo)準(zhǔn)和歐盟 CEP 認(rèn)證等，與國際發(fā)達(dá)國家逐步接軌。制定高標(biāo)準(zhǔn)要求及高水平管理制度，都有利于促進(jìn)國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)改革轉(zhuǎn)型同時(shí)調(diào)動(dòng)全行業(yè)研發(fā)的積極性。
1.3 健全藥物輔料審評(píng)審批機(jī)制，促進(jìn)藥品產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展
“十四五”規(guī)劃意味著我國進(jìn)入開啟全面建設(shè)社會(huì)主義現(xiàn)代化國家，是具有重大歷史使命和意義的開局規(guī)劃。根據(jù)“十四五”發(fā)展目標(biāo)，其中提出“保障藥品用藥安全，促進(jìn)藥品高質(zhì)量發(fā)展，推進(jìn)藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化，保護(hù)和促進(jìn)公眾健康”?！?ldquo;健康中國 2030”規(guī)劃綱要》和《十四五”國家藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》均聚焦于我國藥品高質(zhì)量發(fā)展，明確要求我國要向制藥大國邁進(jìn)[4-5]。藥物輔料是藥物制劑中占比約 80%的組成成分，同時(shí)自“原輔包”審評(píng)結(jié)合后，藥物輔料與藥品質(zhì)量發(fā)展具有不可分割的關(guān)系，推動(dòng)輔料質(zhì)量發(fā)展、促進(jìn)新型輔料研發(fā)、加快相關(guān)監(jiān)管制度落實(shí)都對(duì)藥品行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展具有重大意義。
2藥用輔料行業(yè)發(fā)展熱點(diǎn)與突出瓶頸
我國藥用輔料行業(yè)發(fā)展相較于藥品產(chǎn)業(yè)起步較晚，由于我國傳統(tǒng)制劑歷史悠久，常用輔料多為傳統(tǒng)輔料。與國際發(fā)達(dá)國家藥物輔料產(chǎn)業(yè)發(fā)展相比仍然具有較大差距，我國藥用輔料產(chǎn)業(yè)專業(yè)化水平較低，低端產(chǎn)品產(chǎn)能過剩，高端產(chǎn)品市場保持空白，同時(shí)新型輔料研發(fā)匱乏，藥物輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及審評(píng)制度待進(jìn)一步完善。
2.1 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)處于初期階段，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)待完善
由于我國輔料生產(chǎn)加工行業(yè)被重視的歷史不足 20 年，多種因素導(dǎo)致國內(nèi)輔料行業(yè)呈現(xiàn)混亂無序的現(xiàn)狀。大多數(shù)輔料生產(chǎn)企業(yè)仍處于初期階段，輔料產(chǎn)品的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化程度低。我國藥典收載輔料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)變化見圖 1，《中國藥典》中收載藥物輔料數(shù)量呈上升趨勢，但就最新一版中收載輔料標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量為 335 種，僅占市場所用輔料的 60%左右，而同期美國和歐洲市場已有統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物輔料數(shù)量已達(dá) 1 500~3 000 種，收載于《美國藥典》藥物輔料數(shù)量為我國藥典的數(shù)倍[6]。說明國內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理建設(shè)仍與國際水平仍然具有一定差距，實(shí)現(xiàn)全行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一，促使產(chǎn)業(yè)有序健康發(fā)展。
2.2 輔料加工企業(yè)離散度大，專業(yè)輔料加工企業(yè)少
國外藥用輔料占整個(gè)藥品制劑產(chǎn)值的 10%~20%，由于國內(nèi)市場起步晚、發(fā)展緩慢，相比于國外市場，輔料行業(yè)在我國醫(yī)藥行業(yè)市場占比較低，為國外輔料市場占比的 20%~30%[7]。在我國大多制藥加工企業(yè)通常以收益較高的原料藥為主要產(chǎn)品，國內(nèi)輔料加工企業(yè)約有 400 多家，大多數(shù)為小型企業(yè)或以食品加工廠、化工廠等演變而來，生產(chǎn)加工和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參差不齊，見表 1，國內(nèi)稍有規(guī)模企業(yè)中近 80%都為非專業(yè)輔料加工企業(yè)，以原料藥或其他產(chǎn)品為主，而且大多企業(yè)所生產(chǎn)輔料仍為低端產(chǎn)品，包括口服制劑的相關(guān)輔料例如糊精、淀粉等傳統(tǒng)輔料為其主要生產(chǎn)產(chǎn)品。其中以藥用輔料為主要產(chǎn)品的企業(yè)中，年凈利潤過億元的代表性企業(yè)僅有湖南爾康制藥、安徽山河藥輔、湖南九典制藥、南京威爾藥業(yè)等少數(shù)規(guī)模較大的企業(yè)，其中山河藥輔為輔料專業(yè)化研究企業(yè)的代表，其著眼于高端輔料市場，研制進(jìn)口替代品種、功能性輔料、復(fù)合輔料等，并提高產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)管，為國內(nèi)輔料加工行業(yè)未來的發(fā)展提供了嶄新的思路。
2.3 藥用輔料品種少、結(jié)構(gòu)單一，新型輔料產(chǎn)品成為研發(fā)熱點(diǎn)
我國藥物輔料行業(yè)集中于中、低端產(chǎn)品的生產(chǎn)加工，其中國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)集中于口服制劑中填充劑：淀粉類衍生物（包括糊精等）、甘露醇、纖維素類衍生物等；固體制劑包衣材料：薄膜包衣材料、藥用明膠、腸溶包衣、胃溶包衣材料等，見表 1。而對(duì)于外用制劑中所用新型基質(zhì)、滲透促進(jìn)劑、成膜材料等；緩控釋制劑所用骨架材料、高分子囊材、藥物載體等在國內(nèi)藥輔企業(yè)中存在生產(chǎn)空白，仍然依靠大量進(jìn)口產(chǎn)品。而近年來隨著相關(guān)政策鼓勵(lì)，藥品研發(fā)市場出現(xiàn)勃勃生機(jī)，傳統(tǒng)輔料制劑產(chǎn)業(yè)已不滿足藥物生產(chǎn)，專業(yè)性輔料生產(chǎn)、復(fù)合型輔料研制、進(jìn)口輔料替代產(chǎn)品以及功能性輔料需求大大提高，成為未來藥物輔料行業(yè)的研發(fā)熱點(diǎn)。
3兒童藥物制劑所用輔料現(xiàn)狀
我國兒童專用藥物相對(duì)于國際水平較為短缺，我國常用制劑近 4 000 余種，其中兒科藥物不足 2%[8]。兒童較成人相比，其生理特征更為特殊，身體各內(nèi)臟器官、體質(zhì)功能等處于發(fā)育階段，尚未成熟，并且新陳代謝較快，兒童表現(xiàn)出與成人不同的藥動(dòng)學(xué)特征[9-10]，因此兒科專用藥物的開發(fā)，成為近年來的研究熱點(diǎn)。隨著藥物一致性評(píng)價(jià)、“原輔包”關(guān)聯(lián)審評(píng)審批政策、“十四五”國家藥品安全規(guī)劃等相關(guān)政策的頒布，藥物輔料的添加與運(yùn)用引起了廣泛的關(guān)注，在兒童制劑研發(fā)領(lǐng)域，藥物輔料多種現(xiàn)狀亟待解決。
3.1 兒童藥物輔料重視度不足
根據(jù) 2021 年最新人口普查數(shù)據(jù)顯示，0～14 歲兒童占全國總?cè)丝跒?17%，兒童用藥占全國藥物市場的較大份額。兒童常用藥物主要集中于傳統(tǒng)口服劑型例如顆粒劑、片劑、口服液等，新型劑型相關(guān)研發(fā)較少，甚至常用劑型中兒科專用藥品也寥寥無幾。兒童處于生長發(fā)育初期，身體臟器功能等與成人差異較大，其藥代動(dòng)力學(xué)特征與成人也有很大不同[11]，兒童對(duì)藥物的敏感性更強(qiáng)，藥物中除原料藥外，藥物輔料是影響藥物的另一大原因，其品種、用量、適用人群等都對(duì)兒童用藥安全性產(chǎn)生影響。然而，即便在兒科專用藥中，大多輔料的選擇仍與成人保持一致，兒童用藥中與輔料相關(guān)的不良反應(yīng)事件已有報(bào)道[12]，兒童專用藥物輔料的重視程度明顯不足。
2013 年，歐洲和美國的兒科制劑倡議會(huì)合作創(chuàng)建了兒科輔料安全性和毒性網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(STEP)，其匯總了兒科制劑安全性、毒性數(shù)據(jù)，為兒童尤其是新生兒藥物制劑輔料的合理應(yīng)用具有重要貢獻(xiàn)[13-14]，F(xiàn)DA 對(duì)兒童藥物中所用輔料頒布了相關(guān)規(guī)定[15]。而國內(nèi)由于輔料行業(yè)起步晚，“重原料，輕輔料”的思想的影響，導(dǎo)致兒童用藥輔料相關(guān)規(guī)定、文案以及政策法案等缺失，以至于兒童藥物輔料發(fā)展落后于國際發(fā)達(dá)國家，相關(guān)研究存在空白。
3.2 藥物制劑說明書中輔料標(biāo)注率低
2006 年國家食品藥品監(jiān)督管理部門頒布了《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》，其中第十一條明確規(guī)定了：藥品說明書應(yīng)當(dāng)列出全部活性成份或者組方中的全部中藥藥味；注射劑和非處方藥還應(yīng)當(dāng)列出所用的全部輔料名稱，藥品輔料的不良反應(yīng)可作為參考信息一并標(biāo)注在藥物說明書中[16]。在一項(xiàng)兒童中成藥使用情況的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，明確標(biāo)注輔料信息的中成藥占比比不到 1/2，兒童專用中成藥無明確輔料信息標(biāo)注的近 15%[17]。某三甲醫(yī)院兒科統(tǒng)計(jì)了 47 種兒童常用中成藥說明書標(biāo)注情況，僅有 36.17%的品種標(biāo)明了輔料成分，OTC 藥品和注射劑藥品中輔料標(biāo)注率僅 64.71%、42.86%[18]。兒科藥物輔料標(biāo)注不完整，則會(huì)對(duì)兒童安全使用產(chǎn)生影響，其對(duì)兒童的毒性作用、不良反應(yīng)等應(yīng)引起重視。
3.3 兒童制劑輔料現(xiàn)存安全問題的輔料
通常在藥物制劑中，因?qū)Τ扇藷o毒性作用或不良反應(yīng)較小，藥物輔料常被視為“惰性物質(zhì)”。然而，兒童處于生長發(fā)育階段，不能簡單的將兒童視為“縮小版成人”，兒童器官發(fā)育不成熟，同時(shí)其代謝能力較弱，肝腎消除能力不如成年人，藥物及藥物輔料可能在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積，例如甜味劑山梨糖醇在嬰兒體內(nèi)蓄積則會(huì)導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜病變和白內(nèi)障[19]。兒童免疫力較低，部分藥用輔料還會(huì)導(dǎo)致其發(fā)生過敏反應(yīng)，例如苯甲酸鈉可能導(dǎo)致接觸性蕁麻疹和其他過敏反應(yīng)，因成人隨著身體的發(fā)育以及產(chǎn)生耐受性等則不會(huì)出現(xiàn)過敏的癥狀。兒童血腦屏蔽功能差，一些藥物輔料容易進(jìn)入腦脊液等引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[20]，見表 2，所以一些成人可承受的藥物不良風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)在兒童應(yīng)用過程中引起重視。
STEP 數(shù)據(jù)庫中收載了近 40 種兒童藥物輔料的基礎(chǔ)信息，其中包括藥物輔料的安全性和毒性評(píng)價(jià)。苯甲酸鈉是常見的防腐劑，應(yīng)用于藥物制劑種，可以抑制某些細(xì)菌、霉菌和酵母菌的生長，研究人員通過給予雌性大鼠不同劑量的苯甲酸鈉水溶液，給藥一段時(shí)間后，進(jìn)行了遺傳毒性研究(骨髓細(xì)胞染色體畸變、彗星實(shí)驗(yàn)和肝細(xì)胞 DNA 圖譜)，對(duì)苯甲酸鈉在大鼠體內(nèi)的遺傳毒性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果表明苯甲酸鈉具有潛在的遺傳毒性，因此其用于兒童藥物制劑中應(yīng)嚴(yán)格控制用量[30]。為便于兒童服用，兒科制劑中常添加甜味劑等矯正藥物，尤其是中藥的不良?xì)馕?，有研究通過彗星試驗(yàn)對(duì)常用的甜味劑——阿斯巴甜和糖精在艾姆斯/沙門氏菌/微粒體試驗(yàn)中的致突變性以及其在小鼠骨髓細(xì)胞中的遺傳毒性潛力進(jìn)行了評(píng)價(jià)，揭示其對(duì)人體的潛在危害作用，應(yīng)該在后續(xù)藥物輔料的應(yīng)用中引起注意[31]。
聚山梨醇酯 80（吐溫 80），是一種表面活性劑，廣泛應(yīng)用于液體、半固體、固體制劑中，作 O/W型乳化劑、增溶劑、濕潤劑、分散劑和穩(wěn)定劑等。研究者使用 MTT 法評(píng)價(jià)了聚山梨醇酯 80 作為呼吸系統(tǒng)藥物輔料時(shí)的毒性，在 MTT 測定中，其表現(xiàn)出明顯的濃度依賴性毒性，給未來藥物輔料的選用及劑量篩選提供了參考[32]。
4兒科中藥及天然制劑中輔料的應(yīng)用
中醫(yī)兒科治療與成人近似，但由于小兒生理特征存在差異、機(jī)體功能不成熟、發(fā)病變化快等特點(diǎn)，用藥劑型與劑量的要求相對(duì)靈活[33]。兒科中藥常見劑型以顆粒、糖漿、口服液或合劑為主（圖2），多為兒童適宜劑型，另有外用制劑、吸入制劑、注射劑等[34]。中藥制劑常伴有味苦、量大、起效慢等缺點(diǎn)，應(yīng)用于兒童藥物時(shí)常通過添加輔料等方式改善，以便于兒童服用，文中統(tǒng)計(jì)了常見中藥制劑及天然藥物制劑的劑型以及說明書中標(biāo)注的輔料添加情況，見圖 2。兒童藥物常以口服制劑為主，例如口服液、顆粒劑等，為提高兒童服藥的順應(yīng)性，改善中藥味苦氣沖的缺點(diǎn)，常添加矯味劑，例如蔗糖、糊精等；液體制劑還常添加防腐劑防止藥物成分變質(zhì)等，例如使用苯甲酸鈉、苯甲醇。
中藥藥用物質(zhì)具有易吸濕、黏度大、用量大、流動(dòng)性差、可壓性差等特點(diǎn)，制備顆粒劑后常存在吸濕性較強(qiáng)，溶化性較差等問題[35]，除選擇適合的藥物粉碎粒徑和制備工藝外，還應(yīng)通過添加適宜的輔料來調(diào)節(jié)藥物的吸濕性和溶化性，例如可溶性淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、糊精、羧甲基纖維素鈉、玉米糊精等對(duì)顆粒劑吸濕性影響程度不同[36]?？诜后w制劑為保證藥液澄清度、藥物穩(wěn)定性等常添加防腐劑和增溶劑等輔料。如喉咽清口服液添加苯甲酸鈉作為防腐劑，加入蔗糖調(diào)節(jié)藥物口味；小兒解表口服液加入山梨酸鉀作為防腐劑用于防止或抑制微生物的生長與繁殖。藿香正氣口服液中加入吐溫-80 來提高中廣藿香油、紫蘇葉油的溶解度。
為保證中藥注射液的澄清度、藥物穩(wěn)定性以及有效性需加入適宜的輔料。但由于中藥成分復(fù)雜、輔料性質(zhì)特殊且兒童吸收代謝功能尚未發(fā)育完全，兒科中藥注射劑的不良反應(yīng)事件頻發(fā)[37]。痰熱清注射液的輔料丙二醇，用于提高藥物穩(wěn)定性和溶解度，可能引起局部靜脈炎、滲透壓升高、接觸性皮炎等不良事件[38]；熱毒寧注射液使用葡萄糖或氯化鈉混合稀釋后會(huì)增加不溶性微粒的數(shù)量，由于小兒毛細(xì)血管比較細(xì)，若中藥注射劑中產(chǎn)生較大微粒時(shí)容易在血管中沉積，可能會(huì)導(dǎo)致造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞進(jìn)而產(chǎn)生靜脈炎，引發(fā)過敏等不良反應(yīng)[39]。
因中藥成分復(fù)雜，所以挑選合適的輔料對(duì)降低中藥皮膚給藥的毒性反應(yīng)、提高藥物藥效作用等都具有重要意義。例如小兒退熱貼劑中添加甘油作為保濕劑，加入對(duì)羥基苯甲酸作為防腐劑。與成人相比，兒童皮膚較薄、嬌嫩、透皮吸收率高，且兒童藥物代謝速率與成人有差異，因此中藥透皮給藥制劑常選擇皮膚刺激性較小的月桂氮酮作為藥物滲透促進(jìn)劑。藥用輔料的合理添加，對(duì)藥物有效性、安全性起到了重要作用。
為解決中藥成分與輔料的問題引入了“藥輔合一”的理念[40]。例如中藥傳統(tǒng)制劑——王氏保赤丸，用于小兒乳滯疳積、痰厥驚風(fēng)、喘咳痰鳴、乳食減少、吐瀉發(fā)熱、大便秘結(jié)、四時(shí)感冒以及脾胃虛弱、發(fā)育不良等癥。王氏保赤丸基于原方湯劑的基礎(chǔ)，選用姜淀粉和荸薺淀粉作為輔料，不僅起到賦形的作用，還能協(xié)助主藥促進(jìn)大腸蠕動(dòng)，發(fā)揮健運(yùn)脾胃的功效[41]。
5新時(shí)代兒童藥物輔料發(fā)展體系
2018 年國家衛(wèi)生健康委員會(huì)進(jìn)行第三輪《國家基本藥品目錄》，其中兒童用藥類別、品種、劑型、規(guī)格被重點(diǎn)修訂，在 2021 年第四次草案修訂公開征求意見，草案明確提出，國家基本藥物包括化學(xué)藥品和生物制品目錄、中藥目錄和兒童藥品目錄，其中兒童藥品主要依據(jù)兒童專用適用藥分類。2019—2020 年國家相繼頒布《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理法》，其中明確標(biāo)注國家將采取有效措施鼓勵(lì)兒童藥物審批上市。在兒童用藥市場一片光明的新時(shí)代背景下，藥物輔料的未來發(fā)展體系應(yīng)引起高度關(guān)注。
5.1 規(guī)范藥物輔料添加劑量
小兒正處于生長發(fā)育時(shí)期，在每個(gè)階段都有他們各自不同的生理特點(diǎn)，現(xiàn)有研究已對(duì)不同年齡段兒童藥物在體內(nèi) ADME 過程進(jìn)行了研究[20]。然而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，藥物中使用乙醇作為輔料，在100 mg·dL-1的劑量時(shí)會(huì)出現(xiàn)低血糖、酸中毒和水電解改變，更高的攝入量會(huì)導(dǎo)致昏迷、昏迷、呼吸抑制和心血管衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)；使用高劑量丙二醇為輔料可能會(huì)影響兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是新生兒和 4 歲以下兒童，因?yàn)樗麄兊陌胨テ诤荛L，近乎成人半衰期的 3 倍之多，大量蓄積的丙二醇引起毒性反應(yīng)；兒科制劑中常添加蔗糖作為矯味劑，質(zhì)量分?jǐn)?shù)高于 35%的制劑會(huì)導(dǎo)致兒童牙齒受損，劑量更高者有致癌的風(fēng)險(xiǎn)[19]。因此兒童用藥中輔料未來的發(fā)展中，其用量問題不容小視，應(yīng)根據(jù)不同用藥年齡段兒童生理特征的差異開展用量研究，對(duì)常見輔料種類制訂用量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，保證兒童制劑開發(fā)的合理性、安全性。
5.2 創(chuàng)新思維指導(dǎo)兒童制劑輔料的開發(fā)
與國際市場相比，我國藥物輔料發(fā)展仍存在較大差距，現(xiàn)有輔料品種遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足國內(nèi)兒童藥物需求。同時(shí)，傳統(tǒng)輔料選擇不當(dāng)導(dǎo)致不良反應(yīng)事件常有報(bào)道，例如中藥液體制劑中常添加增溶性輔料吐溫-80，研究發(fā)現(xiàn)吐溫-80 可導(dǎo)致溶血、外周神經(jīng)毒性、肝毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生[42]。兒科常用制劑多為口服制劑，其中以口服液、糖漿劑為代表，此類液體制劑為保證藥物的安全性和穩(wěn)定性以及防止藥物霉變腐敗等，常添加適量防腐劑，例如苯甲醇、苯甲酸鈉、苯扎氯銨等。而文獻(xiàn)報(bào)道了苯甲醇作為輔料成分會(huì)引起低出生體重早產(chǎn)兒的嚴(yán)重呼吸道和代謝并發(fā)癥甚至死亡、苯扎氯銨局部應(yīng)用于耳部的耳毒性，皮膚刺激以及會(huì)誘發(fā)過敏性哮喘 患者的支氣管收縮[30]。這些不良反應(yīng)說明已有藥物輔料的種類、安全、規(guī)范等方面存在很多問題。藥用輔料的開發(fā)應(yīng)用體系的改革，除可通過提高已有藥物輔料的質(zhì)量安全外，創(chuàng)新思維的引入則是兒童藥用輔料的技術(shù)體系升級(jí)發(fā)展的另一可靠途徑。兒童正值生長發(fā)育期，其身體功能和器官發(fā)育的健康與否對(duì)未來成長具有至關(guān)重要的作用，因此兒童用藥所用的藥物輔料應(yīng)引起高度重視，創(chuàng)新研究的藥物輔料應(yīng)符合兒童生長發(fā)育特點(diǎn)，保證其用藥安全，避免藥物及其輔料的不良反應(yīng)，提高藥物療效。
長期以來中藥多糖多被認(rèn)作能量資源或結(jié)構(gòu)材料，在研究中多糖常被當(dāng)作“無效成分”或“雜質(zhì)”而除去[43]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)了多糖類成分不僅具有多種藥理作用，同時(shí)對(duì)中藥難溶性成分具有良好的增溶效果，例如李暢等[44]發(fā)現(xiàn)淫羊藿多糖可能通過與難溶性黃酮組分形成膠束形式的復(fù)合物進(jìn)而顯著增加淫羊藿苷、寶藿苷Ⅰ的溶解度。結(jié)合“藥輔合一”的中醫(yī)藥傳統(tǒng)理念，開發(fā)多糖增溶輔料可推動(dòng)中藥制劑的改革與創(chuàng)新發(fā)展，并具有廣闊前景[45]。天然矯味劑（蔗糖、甜菊素等）僅適用于小劑量中藥的矯味，人工矯味劑（阿斯巴甜、紐甜等）會(huì)引發(fā)人體腸道菌群的紊亂，在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)兩親性嵌段共聚物可作為中藥液體制劑的新型苦味掩蔽劑，并且其口服后可在體內(nèi)降解，對(duì)藥物藥效與體內(nèi)吸收過程無顯著影響，并且對(duì)人體腸道菌群無影響[46]。中藥湯劑是中醫(yī)臨床最傳統(tǒng)的口服劑型，其具有易吸收、起效快、療效好的特點(diǎn)，而由于中藥湯劑口味苦澀，存在順應(yīng)性差的問題，困擾了中藥湯劑在兒童人群中的發(fā)展。陳少芳等提出新構(gòu)想，以矯味劑、苦味阻滯劑的芳香劑等科學(xué)配比組合，創(chuàng)新性的提出制備小袋包裝的“中藥伴侶”，以便解決中藥湯劑味苦、順應(yīng)性差的問題[47]。在我國大力推進(jìn)兒童用藥的新形勢下，聚焦新型兒童藥物輔料研發(fā)，為兒童藥物合理發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
5.3 聚焦兒童藥物輔料安全標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)
為保證藥物輔料的安全性和規(guī)范性，在加工生產(chǎn)應(yīng)遵循統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在未來的行業(yè)中，出臺(tái)兒科藥物輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)政策是發(fā)展的前提。同時(shí)還要加強(qiáng)兒科中藥制劑中輔料的質(zhì)量檢測，王亞瓊等[48]建立了 HPLC-CAD 測定中成藥中甜味劑及其蜂蜜類輔料的質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)小兒咳喘靈口服液及顆粒劑中甜味劑的含有量進(jìn)行測定，對(duì)其中矯味劑的使用標(biāo)準(zhǔn)、輔料質(zhì)量等進(jìn)行檢測；張楠等[49]建立HPLC 波長切換聯(lián)合梯度洗脫（HPLC-DVD）同時(shí)測定茵梔黃口服液中 14 種活性成分和輔料成分苯甲酸的含量。除建立質(zhì)量檢測方法外，還可引入“多維結(jié)構(gòu)過程動(dòng)態(tài)質(zhì)量控制技術(shù)體系”思想[50]，將質(zhì)控檢測貫穿藥物輔料加工生產(chǎn)的每一環(huán)節(jié)中，為輔料用量的合理性、安全性提供保障。
6兒童制劑輔料未來發(fā)展新趨勢
在國家鼓勵(lì)兒童藥品規(guī)范化、創(chuàng)新型發(fā)展的背景下，藥物輔料將實(shí)現(xiàn)從低成本、低標(biāo)準(zhǔn)向高質(zhì)量、高穩(wěn)定性的跨越式發(fā)展，見圖 3。轉(zhuǎn)換原有藥物輔料品種加工的低級(jí)模式，摒棄“重原料藥，輕輔料”的思想，可通過模仿中藥飲片智能化生產(chǎn)開發(fā)路線[51]：①將藥物輔料加工工藝數(shù)據(jù)化，規(guī)范其工藝過程，保證藥物輔料用于兒童藥物時(shí)質(zhì)量可控、安全可溯。②做好同一輔料類別中不同輔料品種的個(gè)性化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立工作，保證不同品種的輔料所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更具專屬性、科學(xué)性、合理性。③建立藥物輔料規(guī)格分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以滿足不同藥品中使用的輔料的作用，尤其是在不同年齡段兒童的藥品中細(xì)化輔料添加標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)，保證兒童用藥安全，同時(shí)也為醫(yī)生科學(xué)用藥提供依據(jù)。
已有研究人員對(duì)兒童使用藥物中可能涉及的輔料及其已知的安全性問題，回顧國內(nèi)外兒童用藥輔料使用現(xiàn)狀等進(jìn)行了總結(jié)[25]，但由于相關(guān)研究較分散，不利于兒童輔料未來的研究發(fā)展，可仿照STEP 數(shù)據(jù)庫，納入藥物輔料體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)、人體安全性和毒性研究以及流行病學(xué)數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)和結(jié)果，以及藥物監(jiān)管信息和毒理學(xué)審查，副作用、給藥年齡、研究類型和/或給藥途徑、用量等。同時(shí)還應(yīng)該注意結(jié)合我國傳統(tǒng)用藥特色，包括傳統(tǒng)中藥制劑用于兒童治療時(shí)選用的輔料，例如丸劑中的粘合劑、潤濕劑；“藥輔合一”思想的應(yīng)用，以及藥物與輔料間的配伍、相互作用等特點(diǎn)，建立具有中國傳統(tǒng)特色的兒童藥物輔料數(shù)據(jù)庫[8-9]。
我國進(jìn)入全面建成小康社會(huì)決勝階段，加快推進(jìn)健康中國建設(shè)，離不開藥物創(chuàng)新研究及輔料高質(zhì)量發(fā)展，同時(shí)要堅(jiān)持綠色發(fā)展理念，對(duì)發(fā)展規(guī)律做出科學(xué)反應(yīng)，可通過選用“綠色輔料”、創(chuàng)新工藝以縮減原料用量、積極尋找易消耗原料的替代產(chǎn)品、堅(jiān)持可持續(xù)發(fā)展，使用環(huán)保材料、開發(fā)新型環(huán)保設(shè)備以提高生產(chǎn)效率等方法，促進(jìn)制藥行業(yè)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)型順利進(jìn)行。
來源：中國中藥雜志
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