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什么是使用中穩(wěn)定性試驗？

 

使用中穩(wěn)定性試驗( in-use stability testing)是為確定藥物臨床使用或患者使用期間的放置條件和開啟后的使用期限、保證藥物制劑在一定使用期間內(nèi)的穩(wěn)定而進行的試驗。如果藥品包裝在多次使用的容器中（例如，藥片在瓶中或藥膏在軟管中），通常需要進行使用中的穩(wěn)定性試驗。

 

 

哪些藥物要進行使用中穩(wěn)定性研究？

 

（1）多劑量包裝的藥物，在使用過程中需要重復多次打開封口使用。如滴眼劑、口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、糖漿劑、軟膏劑、凝膠劑和部分口服固體制劑等。

 

（2）需要在臨床前重新配制的藥物，如注射用的凍干粉，需要用水、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等溶媒配伍稀釋后使用的注射液。

 

（3）另外還有一些具有功能性刻痕的口服片劑，應根據(jù)《化學仿制藥口服片劑功能性刻痕設計和研究技術(shù)指導原則( 試行) 》，對片劑分割后部分進行使用過程中的穩(wěn)定性研究。

 

（4）某些高阻隔包裝的藥物，如鋁塑泡罩外加雙鋁袋包裝的藥物，加高阻隔雙鋁袋的目的通常為了防潮、避光，實際使用過程中除去了雙鋁袋，需要考察使用中穩(wěn)定性。

 

 使用中穩(wěn)定性研究怎么做？

 

（1）樣品批次的選擇

 

根據(jù)國內(nèi)外現(xiàn)有法規(guī)，一般選擇至少兩批穩(wěn)定性研究的樣品，其中至少一批為近效期的樣品。并在申報資料中承諾，在樣品近效期時將進行使用中穩(wěn)定性試驗。

 

（2） 試驗方案的設計

 

做過幾個藥物的使用中穩(wěn)定性試驗方案，感覺內(nèi)容真是千差萬別，各具特色。即使都是注射液劑型，方案差異也很大。但總的來說，使用中穩(wěn)定性的試驗條件、時間點和檢測指標，一定要根據(jù)藥物臨床使用方法和要求來設計。

 

（3） 檢測方法的驗證

 

一定要注意，使用中穩(wěn)定性試驗使用的檢測方法需要進行驗證。切不可因為檢測方法與驗證過的成品檢測方法類似，就不進行方法驗證了。一是為了獲取科學可靠的試驗數(shù)據(jù)，二是不做方法驗證有可能會被審評老師發(fā)補哦。比如測定注射液與溶媒配伍后的有關物質(zhì)，檢測方法的檢測限和定量限的驗證非常關鍵。本著科學的原則評估和進行必要的方法驗證項目。

 

（4）試驗結(jié)果分析

 

 一般來說，考察結(jié)果如果符合設定的限度，說明滿足臨床使用中的穩(wěn)定性要求。如果結(jié)果不符合設定的限度，必要時進行參比制劑使用中穩(wěn)定性對比研究，綜合分析是否需要在說明說中明確使用穩(wěn)定性規(guī)定。

 

案例一：某注射液一致性評價中使用中穩(wěn)定性研究

 

參比制劑說明書內(nèi)容：在輸注之前必須用 5％葡萄糖注射液或 0.9％氯化鈉注射液稀釋至濃度為 0.2mg/mL至 2.5mg/mL的輸注液。其它藥物不能加入輸注液中。如果未立即使用，輸注液在 2-8℃ 條件下貯藏時間不應超過 24 小時，或在室溫條件下（25℃）貯藏時間不超過 6 小時。

 

關鍵詞劃重點，兩種配伍溶液5％葡萄糖注射液和 0.9％氯化鈉注射液，兩個配伍濃度0.2mg/mL和 2.5mg/mL，兩種放置條件和考察時間：2-8℃放置考察24 小時，25℃放置考察6小時。所以設定的試驗條件如下：

 

 

其他需要稀釋配伍使用的注射液或者凍干粉劑型的使用中穩(wěn)定性研究均可按照這樣的思路去設計試驗方案。

 

案例二：某口服混懸劑使用中穩(wěn)定性研究

 

某口服混懸劑，規(guī)格：150ml/瓶 ，其使用說明書內(nèi)容：

 

 

使用中穩(wěn)定性研究方案和測試過程如下：

 

初始研究：分析未開瓶樣品。

 

第1周：使用操作：用前搖動瓶子使產(chǎn)品均勻。用量杯或量筒內(nèi)倒出約5mL該產(chǎn)品。一天操作一次，第1個星期選擇任意3天操作。

 

第2周：分析瓶中剩余樣品。

 

第3周：使用操作：用前搖動瓶子使產(chǎn)品均勻。用量杯或量筒內(nèi)倒出約5mL該產(chǎn)品。一天操作一次，第3個星期選擇任意3天操作。

 

第4周：分析瓶中剩余樣品。

 

 

每次傾倒操作之后，樣品會被置于穩(wěn)定箱(25°C/60% RH)。一旦樣品被傾倒，將會以立式存放。

 

綜合兩瓶研究結(jié)果，得出使用中穩(wěn)定性0、2周、4周、6周、8周的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。