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嘉峪檢測網 2022-07-11 21:35
一般情況下，藥品注冊生產現(xiàn)場核查（以下簡稱生產現(xiàn)場核查）以技術轉移所獲取的知識為基礎，以商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證批次為起點直至現(xiàn)場動態(tài)生產批次為止，重點包括商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證批次、動態(tài)生產批次以及在此期間的相關變更、穩(wěn)定性試驗等研究、試制的批次。
藥品生產現(xiàn)場核查的目的主要是通過對申報品種的商業(yè)化生產條件和能力、數(shù)據(jù)可靠性進行實地核查，核實申報資料的真實性，核實商業(yè)化生產規(guī)模下相關生產和質量控制活動與申報資料（如處方、生產工藝、質量標準、關鍵設施設備等）的一致性以及商業(yè)化生產條件。
本文對藥品注冊生產現(xiàn)場核查注意事項及常見缺陷進行列舉，供業(yè)內同仁參考。
一、檢查工作流程
藥監(jiān)方面 企業(yè)方面
二、需提前準備的現(xiàn)場檢查文件清單
1.組織結構圖
2.質量部門和質量體系
3.企業(yè)許可證和GMP檢查概況
4.生產車間平面圖
5.相關操作間和關鍵設備分布圖
6.操作人員、物料、中間產品、成品和廢料處理的流向圖
7.生產工藝流程圖
8.生產車間其他產品情況
9.委托生產和委托檢驗清單及相關委托協(xié)議
10.關鍵生產設備清單，包括直接接觸和不直接接觸產品的設備
11.物料供應商清單
12.相應品種涉及的關鍵檢驗設備的清單
13.相應品種涉及的SOP清單，包括工藝規(guī)程和檢驗規(guī)程等
14.相應品種所有生產批/批次的批生產記錄
15.變更控制、偏差、OOS清單
16.其他檢查組要求的檢查相關文件
三、技術審查常見問題
1.生產地址發(fā)生實質性變更；
2.原料藥或關鍵輔料發(fā)生重大變更；
3.工藝變更；
4.生產工藝驗證三批不是連續(xù)生產的三批；
5.驗證三批批量不同，小于上市批量且不在生產線允許范圍內，缺少科學評估基礎。
四、現(xiàn)場檢查常見缺陷
（一）質量管理
藥品生產企業(yè)應當具備涵蓋影響藥品質量所有因素的質量體系，具有與藥品生產相適應的組織機構，并建立質量保證系統(tǒng)以保證質量體系的有效運行。
常見缺陷示例：
1.人員培訓不到位，如檢驗人員對方法設置、方法調用等操作功能不熟悉；未查見預混、總混工序的現(xiàn)場操作人員及現(xiàn)場QA對檢查品種的生產工藝規(guī)程、批生產記錄等的相關培訓記錄。
2.相應操作SOP無生效版本，相關人員未經過SOP培訓。
3.偏差糾正預防措施不到位，如驗證批12個月穩(wěn)定性樣品的聚合物檢測出現(xiàn)偏差，調查原因顯示為方法設置和調用錯誤，預防措施為建立方法后專人復核，但未制訂具體的復核方法。
（二）廠房與設施、設備
企業(yè)的廠房、設施、關鍵生產設備應當與注冊申報資料一致，并與商業(yè)化批量生產匹配，藥品生產過程中防止污染與交叉污染的措施應當有效。
常見缺陷示例：
1.廠房、設施、關鍵生產設備的設計確認、安裝確認、運行確認和性能確認不完整，無法滿足樣品商業(yè)化批量生產要求。
2.非專用生產線的共線評估不完整，清潔驗證不完整，如未對活性物質殘留量/積累量進行評估。
3.計算機系統(tǒng)未經過確認，不符合計算機化系統(tǒng)管理規(guī)范。
4.儀器儀表未在校驗效期內。
5.潔凈器具的管理不規(guī)范。
6.設備標識牌未區(qū)分“待使用狀態(tài)”、“待清洗”、“已清洗狀態(tài)”等不同狀態(tài)。
（三）物料
涉及相關物料的采購、接收、貯存、檢驗、放行、發(fā)放、使用、退庫、銷毀全過程，應當確保物料在上述過程不發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯。原輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器的質量標準、生產商/來源應當與注冊申報資料一致，按照相關標準操作規(guī)程進行取樣和檢驗，并出具全項檢驗報告。
常見缺陷：
1.現(xiàn)場未查見對產品生產所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的供應商的審計記錄和管理規(guī)程。
2.生產所用的原輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器的質量標準、生產商/來源與注冊申報資料不一致。
3.原輔料發(fā)放操作與標準操作程序不符。
4.物料貯存條件與質量標準不一致。如薄荷粉末香精及香蕉粉末香精的質量標準中規(guī)定，“應貯存在陰涼、干燥通風的倉庫內”，實際貯存于常溫庫中。
（四）批量生產
以商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證為起始，確認企業(yè)生產工藝與注冊資料的一致性，以及持續(xù)穩(wěn)定生產出符合注冊要求產品的能力。
常見缺陷示例：
1.未按要求進行批量生產工藝驗證且缺少科學、合理的解釋。
2.工藝流程及各項工藝參數(shù)未確定。
3.商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證批及現(xiàn)場動態(tài)生產批次的處方、批量、實際生產過程、批生產記錄與工藝規(guī)程/制造檢定規(guī)程和注冊申報工藝不一致，如1）工藝規(guī)程批量確定為最小批量10000瓶，而工藝驗證三批的理論批量分別為0.88、0.85、0.81萬支；2）工藝規(guī)程要求成品率為93%--105%，批生產記錄中三批成品率分別為81%、82%、83%，未開展偏差調查，批生產記錄中未備注原因；3）現(xiàn)場查見洗瓶工序中的純化水壓力、壓縮空氣壓力和注射用水壓力均超出工藝規(guī)程中的工藝控制點范圍；4）商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證批與現(xiàn)場動態(tài)生產批次生產所用設備不一致；5）申報資料中生產工藝為羧甲淀粉鈉過40目篩后直接投料，而工藝驗證批與動態(tài)批生產中羧甲淀粉鈉在投料前90℃干燥4小時再過40目篩；6）申報資料中，鋁塑包裝后的產品采用藥品包裝用復合膜袋進行熱封，并放入干燥劑，工藝驗證批、現(xiàn)行工藝規(guī)程和動態(tài)批生產中未見放入干燥劑；7）申報資料中，制粒工序為“將活性成分與輔料乳糖、微晶纖維素和羧甲淀粉鈉采用等量遞加法混合，40目過篩兩遍使混合均勻，加入適量的粘合劑4%HPMC 95%乙醇溶液制得軟材”，動態(tài)批生產中采用高效混合制粒機一步混合制粒。
4.動態(tài)生產批分裝工序裝量調節(jié)時，操作人員多次直接打開A級層流罩在分裝機附近取樣，未從指定的取樣點取樣。
5.生產工藝規(guī)程中成鹽工序所用試劑注明“回收套用”，但未對回收套用上述溶劑進行驗證。
6.工藝驗證不充分，如工藝驗證方案關鍵參數(shù)風險評估表中，壓片工序的轉速和壓力為關鍵工藝參數(shù)，驗證報告中僅對轉速進行驗證，未對影響產品的硬度、脆碎度的壓力作驗證。
7.動態(tài)生產批發(fā)生偏差，未啟動偏差調查，未在批生產記錄中記錄偏差相關信息，制定的糾正預防措施不合理等。
（五）質量控制
質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產品質量控制相適應，應當配備藥典、標準圖譜等必要的工具書，以及相應的標準品或對照品等相關標準物質。企業(yè)應當建立相應質量控制制度，按藥品生產質量管理規(guī)范要求進行取樣、檢驗，并得出真實可靠的檢驗結果。
常見缺陷：
1.檢驗設施設備儀器未經過檢定或校準，或已過有效期。
2.樣品、中間產品/中間體和關鍵物料的質量標準與申報的質量標準存在不一致。
3.檢驗方法未經過方法學驗證，或驗證內容不完整。
4.樣品、標準物質、試劑、菌種等管理不規(guī)范，如對照品領用臺賬上，領用人與管理人均為同一人。
5.穩(wěn)定性試驗不規(guī)范，如實際留樣量與臺賬登記不符，長期穩(wěn)定性試驗，記錄為每批放置14盒，余10盒，實余量為每批11盒；加速穩(wěn)定性試驗，記錄為每批放置8盒，余0盒，實余量為每批2盒。批生產記錄中顯示，每批取留樣26盒，其中每批常溫留樣4盒，實際常溫留樣為每批2盒。
6.未對有存放效期的中間產品/中間體進行相應穩(wěn)定性研究。
7.委托檢驗，未對受委托方進行審計，未簽訂合同或協(xié)議，或簽訂日期晚于檢驗日期。
8.計算公式有誤，如成品檢驗操作規(guī)程含量測定項下，規(guī)定“取原料藥鈉鹽對照品適量”配制對照品溶液，計算結果以原料藥游離堿計，計算公式中未體現(xiàn)游離堿與鈉鹽的換算校正因子
9.微生物限度檢查與現(xiàn)行《中國藥典》四部通則的要求存在不一致，如1）藥典中規(guī)定供試品檢驗量“一般應隨機抽取不少于2個最小包裝的供試品，混合，取規(guī)定量供試品進行檢驗”；檢驗人員實際取一個成品包裝內的10ml進行檢驗。2）藥典中規(guī)定菌數(shù)報告規(guī)則為“若濾膜上無菌落生長，以<1報告菌數(shù)”，微生物檢驗報告中未發(fā)現(xiàn)菌落生長的樣品報告為“0”。3）清潔驗證取樣樣品進行微生物限度檢查前，未進行微生物計數(shù)方法適用性試驗。
（六）數(shù)據(jù)可靠性
企業(yè)應當采取有效措施防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等，以確保數(shù)據(jù)可靠。申報資料中的數(shù)據(jù)均應當真實、準確，能夠溯源，相關的原始記錄、原始圖譜、原始數(shù)據(jù)等均應當與申報資料一致。其中，商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證及其穩(wěn)定性試驗等生產、檢驗數(shù)據(jù)尤為重要。
常見缺陷示例：
1.原始記錄不完整，不清晰，如打印紙已褪色，批記錄中填寫不完整，缺少操作人員簽名等。
2.計算機系統(tǒng)管理不規(guī)范，如：
1）高效液相色譜儀的計算機權限設置了操作員、分析員和實驗室負責人三級權限，實驗室負責人權限涵蓋操作員和分析員權限且實際參與部分檢測，但實際未對實驗室負責人的電子數(shù)據(jù)進行復核，也未明確復核人的資質；
2）原子分光光度計存放數(shù)據(jù)的文件夾未設置禁止刪除權限，儀器使用記錄中未體現(xiàn)數(shù)據(jù)備份信息。
來源：注冊圈
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