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隨著軟膠囊應(yīng)用越來(lái)越廣泛，軟膠囊開(kāi)始被爭(zhēng)相研發(fā)、仿制。軟膠囊參比制劑的逆向解析工作也就成為了軟膠囊研發(fā)至關(guān)重要一項(xiàng)的工作。

 

小編最近做了一個(gè)軟膠囊的項(xiàng)目，其參比制劑的解析比較特殊，就寫出來(lái)和大家分享討論一下，歡迎各位留言互相探討。

 

什么是軟膠囊

 

軟膠囊指將一定量的液體原料藥物直接包封，或?qū)⒐腆w原料藥物溶解或分散在適宜的輔料中制備成溶液、混懸液、乳狀液或半固體，密封于軟質(zhì)囊材中的膠囊劑。

 

軟膠囊的組成

 

軟膠囊由內(nèi)容物、囊材兩部分構(gòu)成。

 

 

軟膠囊參比制劑的逆向解析

 

對(duì)軟膠囊的逆向解析主要包括囊材的逆向解析與內(nèi)容物的逆向解析：

 

囊材的逆向解析

 

因?yàn)閷?duì)后續(xù)工藝和內(nèi)容物的影響，解析明白囊材的大致成分是非常重要的。囊材基本由膠料、增塑劑、水組成。

 

所以囊材的逆向解析就是為了弄明白這幾種成分的比例。三者重量比例一般為1：0.2~0.4：0.8~1.3。

 

現(xiàn)在我們比較常用的膠料為明膠，增塑劑為甘油；還可以在囊材中加入適宜的防腐劑、遮光劑、色素等。其大小與形態(tài)有多種，有球形、橢圓形、圓柱形、魚形、滴形、葫蘆形等。

 

（1）甘油含量的測(cè)定

 

參考2015年中國(guó)藥典四部附錄-藥用輔料 ，甘油含量測(cè)定方法如下：

 

取本品約0.1g，精密稱定，加水45ml，混勻，精密加入2.14%高碘酸鈉溶液25ml，搖勻，暗處放置15分鐘后，加50%（g/ml）乙二醇溶液10ml，搖勻，暗處放置20分鐘，加酚酞指示液0.5ml，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至紅色，30秒內(nèi)不褪色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于9.21mg的C3H8O3。

 

在測(cè)定甘油含量的過(guò)程中需要特別注意：軟膠囊的囊材中不僅含有甘油，還有明膠、水，也可能含量少量其他成分（可能有防腐劑、遮光劑、色素），忽略未知的較少量的其他成分，要測(cè)得囊材中甘油含量，囊材中的明膠、水則一定不能干擾甘油的測(cè)定，所以說(shuō)需要進(jìn)行明膠干擾試驗(yàn)及水干擾試驗(yàn)。

 

現(xiàn)假設(shè)囊材中甘油:明膠：水=0.5:1:1 。

 

明膠干擾試驗(yàn)

 

精密稱定明膠0.2g（相當(dāng)于囊材中0.1g的甘油），置燒杯或三角瓶中，加入45ml水，密封，水浴70℃使溶解，冷卻至室溫，精密加入2.14%高碘酸鈉溶液25ml，搖勻，暗處放置15分鐘后，加50%(g/ml)乙二醇溶液10ml，搖勻，暗處放置20分鐘，加酚酞指示液0.5ml，用氫氧化鈉滴定液(0.lmol/L)滴定至紅色，30秒內(nèi)不褪色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.lmol/L）相當(dāng)于9.21mg的C3H8O3。

 

結(jié)果：囊材中明膠不會(huì)干擾甘油的含量測(cè)定。

 

水干擾試驗(yàn)

 

精密稱定水0.2g（相當(dāng)于囊材中0.1g的甘油），置燒杯或三角瓶中，加入45ml水，密封，水浴70℃使溶解，冷卻至室溫，精密加入2.14%高碘酸鈉溶液25ml，搖勻，暗處放置15分鐘后，加50%(g/ml)乙二醇溶液10ml，搖勻，暗處放置20分鐘，加酚酞指示液0.5ml，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至紅色，30秒內(nèi)不褪色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于9.21mg的C3 H8O3。

 

結(jié)果：囊材中水不會(huì)干擾甘油的含量測(cè)定。

 

最終結(jié)論：采用此方法測(cè)定囊材中甘油含量，囊材中水、明膠不干擾其測(cè)定結(jié)果。

 

根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果囊材中甘油測(cè)定試驗(yàn)方法優(yōu)化如下：

 

取軟膠囊數(shù)粒，剪開(kāi)，棄去內(nèi)容物，用無(wú)水乙醇將囊殼上殘留內(nèi)容物洗凈，揮干，將囊材皮剪碎（此步操作應(yīng)盡量在較低濕度下完成，且盡量快速操作，以免操作時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，導(dǎo)致吸潮），精密稱定處理后囊材約0.3g，精密稱定，置燒杯或三角瓶中，加入45ml水，密封，水浴70℃使溶解，冷卻至室溫，精密加入2.14%高碘酸鈉溶液25ml，搖勻，暗處放置15分鐘后，加50%(g/ml)乙二醇溶液10ml，搖勻，暗處放置20分鐘，加酚酞指示液0.5ml，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至紅色，30秒內(nèi)不褪色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于9.21mg的C3H8O3。

 

（2）水分的測(cè)定

 

軟膠囊的生產(chǎn)過(guò)程中，水分含量是一個(gè)重要的控制指標(biāo)。因?yàn)檐浤z囊殼中的水分對(duì)內(nèi)含藥物會(huì)有影響。

 

同時(shí)，也會(huì)影響其軟硬程度、彈性、崩解性能；水分過(guò)多也會(huì)造成粘連、微生物滋生等等。

 

一般認(rèn)為，膠囊殼含水量與崩解時(shí)間呈正比，其水分增多可能加速明膠自身的氧化。

 

所以膠囊殼水分含量的高低會(huì)直接影響藥品的質(zhì)量、穩(wěn)定性和使用期限。控制好膠囊殼的水分含量至關(guān)重要。而解析參比制劑囊材中水分，可以為軟膠囊制備工藝提供參數(shù)。

 

常見(jiàn)水分測(cè)定方法如下

 

解析參比制劑的過(guò)程還是以準(zhǔn)確和快速為主，所以我們一般采用卡爾費(fèi)休法測(cè)定囊材中的水分，具體步驟如下：

 

步驟1：

 

取軟膠囊數(shù)粒，剪開(kāi)，棄去內(nèi)容物，用無(wú)水乙醇將囊殼上殘留內(nèi)容物洗凈，揮干，將囊囊材皮剪碎（此步操作應(yīng)盡量在較低濕度下完成，且盡量快速操作，以免操作時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，導(dǎo)致吸潮），精密稱定囊材適量；

 

步驟2：

 

選擇可以溶解軟膠囊囊材的溶劑；通?？栙M(fèi)休法是采用甲醇作溶劑，溶解樣品進(jìn)行水分測(cè)定，囊材在甲醇中是無(wú)法溶解的，所以需要篩選一種溶劑，將囊材溶解，在進(jìn)行水分測(cè)定；

 

可以選擇將甲醇與其他試劑混合作為溶劑，例如：甲醇、二氯甲烷或其他溶劑等混合。

 

步驟3：

 

將處理后囊材及溶劑同置西林瓶或頂空瓶中，加蓋、密封，振蕩使溶解，作為供試品溶液；

 

步驟4：

 

測(cè)定溶劑的水分；

 

步驟5：

 

測(cè)定供試品溶液的水分，扣除溶劑中的水分，測(cè)定結(jié)果用溶劑中的水分進(jìn)行校正，則可以得到囊材的水分。

 

（3）明膠

 

一般情況下，囊材中主要組成為甘油、明膠、水，因此知道囊材水分（%）和甘油含量（%），則可初步推測(cè)出大約1粒軟膠囊中明膠的質(zhì)量。

 

計(jì)算公式如下：

 

明膠（%）=100%-水分（%）－甘油含量（%）。

 

（4）其他成分

 

囊材中可能還有少量的其他成分，例如：防腐劑（羥苯甲酯），這里小編給大家分享下羥苯甲酯的測(cè)定方法。

 

參考：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)審中心“輔料數(shù)據(jù)庫(kù)”項(xiàng)下“輔料信息詳細(xì)”，可知，羥苯甲酯最高含量可達(dá)0.1%。

 

采用高效液相色譜法，參考專利“一種測(cè)定軟膠囊囊材中羥苯乙酯含量的方法”，確定最終色譜條件。

 

色譜條件如下：

 

色譜柱：Alltima C18（250mm×4.6mm，5μm）；

 

流動(dòng)相：甲醇-水=50:50

 

溶劑：流動(dòng)相

 

波 長(zhǎng)：254nm；

 

流 速：1.0ml/min；

 

柱 溫：40℃；

 

進(jìn)樣量：20μl；

 

對(duì)照品溶液：稱取羥苯甲酯酯對(duì)照品適量，精密稱定，加溶劑溶解并定量稀釋制成每1ml中約含羥苯甲酯約0.05μg的溶液，搖勻，即得。

 

供試品溶液：稱取參比制劑軟膠囊處理后囊皮（取本品剪開(kāi)，除去內(nèi)容物，用無(wú)水乙醇將囊殼上殘留內(nèi)容物洗凈，揮干，將囊皮剪碎）0.5g，置25ml量瓶中，加溶劑適量，80℃水浴溶解，冷卻至室溫后，加溶劑定量稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，即得。

 

內(nèi)容物的逆向解析

 

軟膠囊的內(nèi)容物一般有以下幾種情況：

 

（1）內(nèi)容物直接是液體原料

 

單一的原料解析相對(duì)來(lái)說(shuō)比較簡(jiǎn)單，現(xiàn)在很多原料的測(cè)定方法可以從中國(guó)藥典甚至于一些文獻(xiàn)中就可以找到，如果這些中沒(méi)有新開(kāi)發(fā)一種含量測(cè)定方法也不是比較難。

 

（2）內(nèi)容物為原料藥與適宜的輔料制成

 

每個(gè)項(xiàng)目的輔料不一樣，所以內(nèi)容物的輔料解析方法是需要根據(jù)在研項(xiàng)目的具體輔料情況在進(jìn)行開(kāi)發(fā)，大家需要先根據(jù)資料查出其輔料的大致組成，或者根據(jù)藥物性質(zhì)推測(cè)其可能添加的輔料，

 

然后針對(duì)某種輔料制定的分析方法來(lái)進(jìn)行逆向解析。

 

例如：有的藥品，為了防止藥液被氧化，會(huì)在內(nèi)容物中增加抗氧劑。

 

在此，我給大家分享一種抗氧劑（二丁基羥基甲苯，簡(jiǎn)稱BHT）逆向解析思路。

 

采用高效液相色譜法

 

參考2015年版中國(guó)藥典四部“藥用輔料”項(xiàng)下“二丁基羥基甲苯”中含量測(cè)定方法；

 

①確定色譜柱

 

選擇一根 C18（250mm×4.6mm，5μm），不指定色譜柱品牌，BHT保留時(shí)間合適、與相鄰雜質(zhì)分離較好、峰形較好即。當(dāng)然出峰時(shí)間主要還是取決流動(dòng)相的選擇。

 

②流動(dòng)相的選擇

 

流動(dòng)相：甲醇-水（9:1），采用甲醇-水體系，此體系就可以將BHT洗脫出來(lái)，當(dāng)然具體比例可根據(jù)出峰情況調(diào)整。

 

③波長(zhǎng)的選擇

 

波長(zhǎng)：278nm；可以參考這個(gè)波長(zhǎng)，或是進(jìn)行BHT紫外波長(zhǎng)掃描試驗(yàn)；

 

不同的溶劑溶解BHT，波長(zhǎng)掃描的結(jié)果會(huì)略有差別，由于軟膠囊內(nèi)容大多為油狀液體，也可能為混懸液、乳狀液或半固體，所以對(duì)于溶劑選擇也是比較麻煩，可能用到平時(shí)不常用到的溶劑.

 

比如，輔料若為大豆油的話，就可以采用適量三氯甲烷進(jìn)行先溶解，在選用其他合適的試劑進(jìn)行稀釋。

 

④濃度選擇

 

曾有軟膠囊的專利中提到“藥液油中可加入占藥液油比重0~0.2%二丁基羥基甲苯作為防腐劑”，由此可以看出，二丁基羥基甲苯的加入量實(shí)際上是很小的，若以BHT占0.2%計(jì)算，供試品濃度達(dá)到100mg/ml時(shí)，BHT對(duì)照品的濃度僅為0.2mg/ml，所以，為確保BHT測(cè)定的準(zhǔn)確度，應(yīng)盡量選擇合適的溶劑，增加供試品的濃度。

 

 ⑤專屬性

 

小編在這里強(qiáng)調(diào)一下，方法建立以后，不要著急進(jìn)行測(cè)定試驗(yàn)，需要對(duì)此方法進(jìn)行專屬性試驗(yàn)；

 

以二丁基羥基甲苯為例：內(nèi)容物中有主成分、二丁基羥基甲苯，可能還有其他輔料，那么我們就需要對(duì)已知的或是推測(cè)可能含有的輔料，均進(jìn)行定位，需確定以下兩點(diǎn)：

 

★ 二丁基羥基甲苯在此條件下，需出峰時(shí)間合適、與相鄰雜質(zhì)均分離較好，且主峰位置無(wú)其他輔料或雜質(zhì)檢出；

 

★內(nèi)容物中主成分及已確定含有的輔料（若有紫外吸收）均在此條件下需要能洗脫出峰，以確保不會(huì)有雜質(zhì)峰殘留在下一針，影響測(cè)定結(jié)果。

 

上述軟膠囊逆向解析的經(jīng)驗(yàn)，希望對(duì)大家有所幫助。