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前言：藥品三大屬性，安全、有效、質(zhì)量可控；安全~為最基本的前提條件。對(duì)于新藥的安全性評(píng)價(jià)，除了耳熟能詳?shù)募倍?、長(zhǎng)毒外，實(shí)際上還有很多相關(guān)的毒性研究試驗(yàn)，如本文所述的“遺傳毒、生殖毒、致癌”。那么，三者之間到底存在怎樣的定義界定和試驗(yàn)類型劃分，在此分別對(duì)三類試驗(yàn)進(jìn)行細(xì)述。

 

1遺傳毒試驗(yàn)

 

依照ICH“S2(R1)：人用藥物遺傳毒性試驗(yàn)和結(jié)果分析指導(dǎo)原則”，遺傳毒性試驗(yàn)可定義為用于檢測(cè)通過不同機(jī)制誘導(dǎo)遺傳性損傷的化合物的體外和體內(nèi)試驗(yàn)。PS：遺傳毒性試驗(yàn)主要用于致癌性預(yù)測(cè)。

 

以基因突變、較大范圍染色體損傷或重組形式出現(xiàn)的DNA損傷的固定，通常被認(rèn)為是可遺傳效應(yīng)的基礎(chǔ)，并且是惡性腫瘤多階段發(fā)展過程的環(huán)節(jié)之一。染色體數(shù)目的改變也與腫瘤發(fā)生有關(guān)，并可提示生殖細(xì)胞出現(xiàn)非整倍體的可能性。

 

ICH指導(dǎo)原則對(duì)于遺傳毒試驗(yàn)的要求，標(biāo)準(zhǔn)組合應(yīng)具備以下基本特征：（1）以一項(xiàng)細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)評(píng)價(jià)致突變性。該試驗(yàn)已顯示能檢出相關(guān)的遺傳學(xué)改變，以及大部分嚙齒類動(dòng)物和人類的遺傳毒性致癌劑。（2）還應(yīng)以哺乳動(dòng)物細(xì)胞體外和/或體內(nèi)試驗(yàn)評(píng)價(jià)遺傳毒性。

 

表1.1 標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)組合的兩種選擇

 

 

（PS：標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)組合的調(diào)整不在此贅述）

 

另，遺傳毒性試驗(yàn)組合（包括體內(nèi)和體外試驗(yàn)）檢測(cè)的是主要通過直接的遺傳損傷機(jī)制的致癌劑，如大多數(shù)已知的人類致癌劑。因此，這些組合不期望用于檢測(cè)非遺傳毒性致癌劑。

 

同時(shí)，還需注意，雖然體外試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果可提示藥物內(nèi)在的遺傳毒性特征，但是，在大多數(shù)情況下，恰當(dāng)?shù)捏w內(nèi)試驗(yàn)才能確定這些體外試驗(yàn)陽(yáng)性信號(hào)的生物學(xué)意義。但，體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)也具有給出誤導(dǎo)性假陽(yáng)性結(jié)果的可能性，而該結(jié)果并不提示具有真正的遺傳毒性，如：1）未給予任何遺傳毒性物質(zhì)，但由于干擾了紅細(xì)胞生成而導(dǎo)致微核率升高；2）DNA加合物數(shù)據(jù)應(yīng)根據(jù)內(nèi)源性加合物的已知背景水平進(jìn)行解釋；3）與毒性相關(guān)的間接作用可能影響DNA鏈斷裂試驗(yàn)的結(jié)果（如堿洗脫和彗星試驗(yàn)）。

 

2生殖毒試驗(yàn)

 

依據(jù)ICH指導(dǎo)原則“S5(R3)_人用藥物生殖與發(fā)育毒性檢測(cè)”、“S5藥品的生殖毒性和雄性生育力毒性檢測(cè)”，非臨床生殖與發(fā)育毒性（DART）試驗(yàn)的目的是揭示與人類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)的藥物對(duì)哺乳動(dòng)物生殖的影響。在適當(dāng)?shù)那闆r下，所進(jìn)行的一組試驗(yàn)應(yīng)包含對(duì)一個(gè)完整生命周期（即從第一代的受孕至下一代的受孕）的觀察，并可檢測(cè)即時(shí)和潛在的不良影響。

 

表2.1 評(píng)估生殖的階段&“三段”劃分

 

 

在以上試驗(yàn)分期的基礎(chǔ)上，為了制定全面的綜合試驗(yàn)策略，還需要考慮很多因素，如目標(biāo)患者人群和使用條件（特別是與生殖潛力和疾病嚴(yán)重程度有關(guān)的）；擬用于人的藥物劑型和給藥途徑；毒性相關(guān)資料（也包括體外、離體和非哺乳動(dòng)物試驗(yàn)的資料，以及結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系）、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)，以及與其它藥物的藥理學(xué)相似性；藥物靶點(diǎn)的一般生物學(xué)信息，或靶點(diǎn)在生殖或發(fā)育中的已知作用。具體如下表所示。

 

表2.2 生殖試驗(yàn)制訂的相關(guān)因素

 

 

在上述需要綜合考慮試驗(yàn)策略的基礎(chǔ)上，還需要進(jìn)一步的對(duì)各個(gè)階段進(jìn)行試驗(yàn)策略的細(xì)分。

 

? FEED-階段A和B

 

給藥期限至少兩周的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的結(jié)果通常可以用于設(shè)計(jì)生育力試驗(yàn)，而無需進(jìn)行進(jìn)一步的劑量范圍探索試驗(yàn)，盡管如此短期限的試驗(yàn)不足以揭示所有的不良影響。

 

? EFD-階段C和D

 

對(duì)于大多數(shù)小分子藥物，通常在兩種動(dòng)物種屬（即嚙齒類動(dòng)物和非嚙齒類動(dòng)物（通常是兔））中評(píng)價(jià)對(duì)EFD的影響；至少一種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬應(yīng)顯示出預(yù)期的藥效學(xué)（PD）效應(yīng)。

 

? PPND-階段C至F

 

嚙齒類動(dòng)物常用于PPND的評(píng)價(jià)；但是當(dāng)合適時(shí)也可以使用其它種屬。在大多數(shù)情況下，沒有必要進(jìn)行初步（劑量范圍探索）的PPND試驗(yàn)，因?yàn)橥ǔ？梢詮南惹暗脑囼?yàn)中獲得適當(dāng)?shù)男畔?。但是，在離乳前或離乳時(shí)終止幼仔的初步PPND試驗(yàn)可用于劑量選擇，或?yàn)樵囼?yàn)設(shè)計(jì)提供信息和/或提供幼仔暴露數(shù)據(jù)。

 

除了上述試驗(yàn)分期中的介紹，還是得細(xì)述一下試驗(yàn)劑量的選擇。根據(jù)指導(dǎo)原則，有許多劑量選擇的終點(diǎn)可用于DART試驗(yàn)。劑量選擇應(yīng)考慮前期試驗(yàn)（例如重復(fù)給藥、TK和DRF（耐受性/劑量范圍）等）中的觀察結(jié)果。某些情況下，少于三個(gè)劑量也足以為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供必要的信息?；诓煌K點(diǎn)的劑量選擇依據(jù)如下所示。

 

表2.3 基于不同終點(diǎn)的劑量選擇依據(jù)

 

 

3致癌試驗(yàn)

 

依據(jù)ICH“S1A：藥物致癌性試驗(yàn)必要性指導(dǎo)原則”、“S1B：藥物致癌性試驗(yàn)”、“S1C(R2)：藥物致癌性試驗(yàn)的劑量選擇”，致癌性試驗(yàn)的目的是在動(dòng)物中識(shí)別潛在致癌作用，從而評(píng)價(jià)人體中的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

 

由于致癌性試驗(yàn)耗時(shí)耗力，只有當(dāng)人體暴露情況確實(shí)需要?jiǎng)游锝K生給藥研究信息來評(píng)價(jià)其潛在致癌性時(shí)，才進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。

 

表3.1 開展致癌試驗(yàn)的臨床用藥周期依據(jù)

 

 

確定藥物是否需進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的基本考慮是患者的最長(zhǎng)用藥時(shí)間及其他研究所出現(xiàn)的任何擔(dān)憂因素，也可能會(huì)考慮其他因素，如擬用患者人群、與潛在致癌性有關(guān)的前期研究結(jié)果、系統(tǒng)暴露程度、與內(nèi)源性物質(zhì)的異同、適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)及與臨床開發(fā)進(jìn)程對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)時(shí)間安排等。

 

表3.2 致癌性試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素

 

 

只有在獲得某些關(guān)鍵信息后，才能制定用于檢測(cè)藥物潛在致癌性的試驗(yàn)策略。這些信息包括：遺傳毒性結(jié)果、擬用患者人群、臨床用藥方案、動(dòng)物和人體藥效學(xué)（選擇性、劑量-反應(yīng)關(guān)系）和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果。如果在任何種屬動(dòng)物（包括非嚙齒類）中進(jìn)行的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)提示受試物具有免疫抑制作用、激素活性或其他被認(rèn)為對(duì)人體是一種危險(xiǎn)因素的活性，那么這種信息就應(yīng)在進(jìn)一步評(píng)價(jià)潛在致癌性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中予以考慮。

 

基本方案包括一項(xiàng)長(zhǎng)期嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)（建議使用大鼠），加另一項(xiàng)“附加體內(nèi)致癌性試驗(yàn)”作為長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)的補(bǔ)充，并提供長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)不易得到的其他信息。PS：附加體內(nèi)致癌性試驗(yàn)，包括“短期或中期嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)&第二種嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)”。

 

另，還是劑量的問題。通常，化學(xué)藥物致癌性試驗(yàn)高劑量的選擇常以最大耐受量（MTD）為標(biāo)準(zhǔn)（但不超過每天1000mg·kg－1），而MTD通常是基于3個(gè)月毒性試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)。PS：藥物致癌性試驗(yàn)高劑量選擇的六個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：最大耐受劑量、25倍AUC比值（嚙齒類動(dòng)物:人）、劑量限制性的藥效學(xué)作用、吸收飽和、最大可行劑量及限制劑量。

 

表3.3 理想情況/劑量產(chǎn)生的暴露量

 

 

最后，針對(duì)致癌試驗(yàn)，我們來說說如何對(duì)結(jié)果進(jìn)行判定。結(jié)果無外乎兩種，陰性&陽(yáng)性，陰性有哪些前提？陽(yáng)性有哪些具體特征，總結(jié)見下表。

 

表3.4 陰性前提&陽(yáng)性判定

 

 

4小結(jié)&小感

 

綜上，即為創(chuàng)新藥有關(guān)遺傳毒、生殖毒、致癌試驗(yàn)研究的大體體現(xiàn)。客觀的講，短短的幾千字不足以概括出三個(gè)試驗(yàn)的精髓，尤其是具體問題具體分析+不同學(xué)科之間的數(shù)據(jù)匯總解讀。但，沒有辦法的是，創(chuàng)新藥總項(xiàng)目負(fù)責(zé)人必須對(duì)每個(gè)子學(xué)科都有一定的了解乃至深入；過程中需要對(duì)每個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行判定，需要對(duì)每個(gè)結(jié)果進(jìn)行客觀分析，否則，很難把控創(chuàng)新藥的研發(fā)節(jié)奏以及走勢(shì)。所以，當(dāng)上述三個(gè)毒性試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，如何判定，如何解決，并客觀理性的推動(dòng)項(xiàng)目，才是創(chuàng)新藥研究人員真正的研究能力之所在。

 

參考文獻(xiàn)（向下滑動(dòng)，查看更多）：

 

1.S1A：藥物致癌性試驗(yàn)必要性指導(dǎo)原則

2.S1B：藥物致癌性試驗(yàn)

3.S1C(R2)：藥物致癌性試驗(yàn)的劑量選擇

4.S2(R1)：人用藥物遺傳毒性試驗(yàn)和結(jié)果分析指導(dǎo)原則

5.S5(R3)_人用藥物生殖與發(fā)育毒性檢測(cè)

6.S5.藥品的生殖毒性和雄性生育力毒性檢測(cè)