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鎂合金被認(rèn)為是最適合用于骨折固定植入物的可吸收金屬?？晌真V合金體內(nèi)應(yīng)用的主要挑戰(zhàn)是它們需要控制的高腐蝕/降解速率。在這篇綜述中，提出了一種生物活性涂層來(lái)減緩鎂合金的腐蝕速度并加速骨折愈合過(guò)程。除了涂層之外，通過(guò)將鎂與發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)骨再生的鈣、鋅、銅和錳合金化，可以使基材本身具有生物活性。

01、研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介

可生物降解（可吸收）金屬旨在通過(guò)金屬溶解（腐蝕或降解）的電化學(xué)機(jī)制在人體內(nèi)（體內(nèi)）降解，然后被細(xì)胞和組織代謝或同化 。這些金屬用作醫(yī)療植入物，旨在受損組織（例如骨折）的愈合過(guò)程中提供臨時(shí)機(jī)械支撐。因此，理想的可吸收金屬植入物必須在不引起宿主任何不良反應(yīng)的情況下適當(dāng)降解，并且應(yīng)在愈合過(guò)程完成后被吸收。如Figure 1a 所示，在降解時(shí)，植入物必須保持其機(jī)械完整性，直到組織恢復(fù)其強(qiáng)度；因此，其降解速率必須與骨愈合期相匹配，即需要 3-6 個(gè)月。

骨折愈合過(guò)程涉及不同細(xì)胞類型的動(dòng)態(tài)相互作用，由多種生長(zhǎng)因子和信號(hào)級(jí)聯(lián)驅(qū)動(dòng)，并由各種生理因子和細(xì)胞成分控制。骨折愈合分為兩類：原發(fā)性（直接）愈合和繼發(fā)性（間接）愈合。主要的骨愈合過(guò)程是沒有愈傷組織形成的皮質(zhì)重塑。它需要對(duì)骨折端進(jìn)行精確的解剖復(fù)位，不形成間隙，并通過(guò)內(nèi)固定手術(shù)進(jìn)行固定。一旦完成所有要求，通過(guò)板層骨、哈弗斯管和血管的直接重塑來(lái)實(shí)現(xiàn)愈合。通常，完全恢復(fù)需要幾個(gè)月到幾年的時(shí)間，但骨折的原發(fā)性愈合比繼發(fā)性愈合過(guò)程更快。另一方面，繼發(fā)性骨愈合涉及骨膜和外部軟組織愈傷組織形成的反應(yīng)。大多數(shù)骨折通過(guò)非手術(shù)骨折治療（固定）如骨科石膏或通過(guò)某些手術(shù)治療（如髓內(nèi)釘）和復(fù)雜粉碎性骨折的外固定或內(nèi)固定進(jìn)行二次愈合。它涉及骨折愈合序列中膜內(nèi)和軟骨內(nèi)骨化的組合。這類骨折愈合至少發(fā)生在四個(gè)復(fù)雜階段：炎癥、軟骨痂、硬骨痂和重塑階段，如Fiugre 1b 所示。除此之外，骨折愈合需要血液供應(yīng)，而血運(yùn)重建對(duì)于成功的骨修復(fù)至關(guān)重要。

Fig. 1. (a) Illustration of the ideal compromise between mechanical stability and degradation of absorbable metals for a bone screw, where the degradation rate stays low during the first 3–6 months while the mechanical stability stays high to support bone healing; (b) illustration of bone fracture healing process showing the four consecutive phases of healing. Within 1–7 days, an inflammatory response starts together with the formation of hematoma, resulting in the development of granulation tissue. Within 2–4 weeks, soft cartilage grows from the granulation tissue that further develops into a hard-bony callus that surrounds the fracture in 2–4 months. Within a few months to years, ossified callus regenerates to match the original bone morphology. *Colors indicate the healing process.

理想的骨折愈合生物材料應(yīng)具備以下特點(diǎn)：（1）具有一定機(jī)械強(qiáng)度的骨傳導(dǎo)性，為血管形成和骨向內(nèi)生長(zhǎng)提供場(chǎng)所；(2)成骨誘導(dǎo)作用，誘導(dǎo)成骨蛋白表達(dá)，刺激周圍干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞，然后礦化鈣化，直至形成新骨；(3) 成骨誘導(dǎo)祖細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨祖細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞或使其成熟。干細(xì)胞通過(guò)粘附、增殖和分化與生物材料表面相互作用，表明使表面具有生物活性的重要性，可以通過(guò)涂層和其他表面處理進(jìn)行修飾。

在近 20 年的可吸收金屬研究中，鎂合金被認(rèn)為比鐵基和鋅基合金更適合用于骨植入物。種類繁多的商業(yè)和實(shí)驗(yàn)鎂及其合金可以根據(jù)它們的合金系統(tǒng)進(jìn)行分組：純鎂、二元合金、三元合金等等。Figure 2 提供了由 Mg 及其合金制成的商業(yè)可吸收金屬植入物的示例。鎂及其合金是最輕的結(jié)構(gòu)金屬之一，其密度為 1.74 g/cm3（純 Mg）和 1.75-1.85 g/cm3（鎂合金），與人類皮質(zhì)骨非常相似，即 1.75 g/cm3。鎂是構(gòu)成骨骼、軟組織的必需元素，是許多酶的輔助因子。鎂離子 (Mg2+) 可促進(jìn)組織愈合，而其過(guò)量會(huì)通過(guò)尿液和糞便排出而不會(huì)造成任何不良影響。鎂離子在降解過(guò)程中產(chǎn)生，由此產(chǎn)生的堿性環(huán)境誘導(dǎo)成骨，從而增加成骨細(xì)胞礦物質(zhì)沉積并抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)。

Fig. 2. Examples of some commercial absorbable metal implants made of Mg and its alloys.

在臨床試驗(yàn)中，鎂植入物已在德國(guó)、中國(guó)、韓國(guó)、新加坡和奧地利進(jìn)行了測(cè)試以修復(fù)骨折病例。2013 年，德國(guó)第一個(gè)報(bào)告在拇外翻畸形手術(shù)中使用 Mg-Y-RE-Zr 合金 (MAGNEZIX®) 螺釘進(jìn)行骨科臨床治療結(jié)果。而后許多國(guó)家進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。Figure 3a為接受由 Mg-Y-RE-Zr (MAGNEZIX®) 合金制成的 MAGNEZIX 壓縮螺釘?shù)幕颊咦竽_的 X 射線圖像。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該螺釘與使用鈦合金螺釘治療拇外翻異常的效果相當(dāng)。2016 年，韓國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)使用 Mg-Ca-Zn 螺釘固定橈骨骨折的臨床試驗(yàn)（Figure 3b）。手術(shù)后六個(gè)月后，骨折完全愈合，沒有疼痛并且沒有報(bào)告范圍運(yùn)動(dòng)減少，表明患者的愈合率正常?？傮w而言，結(jié)果表明鎂合金組和鈦合金組之間沒有顯著差異，正常愈合僅發(fā)生在鎂組中。在對(duì)照組和鎂組中都發(fā)現(xiàn)了輕微的并發(fā)癥。這些臨床數(shù)據(jù)顯示了鎂種植體未來(lái)使用的良好前景。然而，對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，未來(lái)需要有更多患者數(shù)量和更長(zhǎng)觀察時(shí)間的多中心臨床研究。

Fig. 3. (a) X-rays images of a patient’s left foot who received the MAGNEZIX compression screws made of Mg–Y-RE-Zr (MAGNEZIX®) alloy. Results were found that the screws were comparable with the treatment of hallux valgus abnormalities using titanium alloy screws [128] (b) X-ray images of the distal radius fracture and the scaphoid non-union before the surgical intervention (pre-op), implantation site immediately taken after the surgical procedures to fix the distal radius fracture with Mg alloy implant (Mg-5wt%Ca-1wt%Zn), 6-month follow-up, and 12-month post-operation where it shows the degradation of Mg alloy implant [115]. Adapted with permission from Elsevier.

對(duì)于鎂合金來(lái)說(shuō)，各種類型的生物活性無(wú)機(jī)和有機(jī)材料可通過(guò)不同的技術(shù)應(yīng)用于其表面涂層：(i) 轉(zhuǎn)化涂層，如化學(xué)轉(zhuǎn)化涂層、仿生涂層、微弧氧化 (MAO)、堿熱處理涂層和水熱，以及(ii) 沉積涂層，例如物理氣相沉積 (PVD)、電沉積、浸漬和溶膠-凝膠。Figure 4 說(shuō)明了每種涂層方法的原理。

Fig. 4. Schematic illustration of coating methods potentially suitable for Mg alloys.

HA、CaP和氟化物等無(wú)機(jī)材料因其與天然骨相似的化學(xué)成分而被公認(rèn)為骨替代材料。它們有利于骨-植入物界面處的骨組織生長(zhǎng) 。Fiugre 5a-b展示了應(yīng)用Sr 摻雜CaP 涂層的ZK60 合金與未涂層合金相比，可促進(jìn) MC3T3-E1 細(xì)胞的成骨標(biāo)志物的粘附、增殖和表達(dá)，并在植入后 4 周增強(qiáng)兔模型中的骨形成和骨整合。眾所周知，Ca2+ 離子有利于細(xì)胞活性，而鍶的添加促進(jìn)了細(xì)胞和蛋白質(zhì)通過(guò)不同的表面細(xì)胞受體結(jié)合，并形成了促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的活躍環(huán)境。而后其他研究進(jìn)行的Si 摻雜的 CaP 涂層和Zn摻雜HA涂層試驗(yàn)，分別通過(guò)影響成骨細(xì)胞在骨形成過(guò)程中的生物代謝和促進(jìn)BMSCs成骨分化的作用實(shí)現(xiàn)了促進(jìn)成骨。

殼聚糖、聚多巴胺和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 (BMP-2) 等有機(jī)材料是應(yīng)用于鎂表面涂層的生物活性材料。如圖Figure 5c所示，多巴胺/明膠/rhBMP-2 包被的β-TCP/Mg-Zn 復(fù)合物提取物促進(jìn)細(xì)胞增殖并顯著增強(qiáng) BMSC 的體外成骨分化。而在兔股骨干的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，涂層復(fù)合材料改善了早期骨誘導(dǎo)性，強(qiáng)烈促進(jìn)新骨形成，使復(fù)合材料降解與骨再生率相匹配，并完全吸收氫氣。

Fig. 5. In vivo study of Sr-doped CaP coated ZK60 alloy specimen in rabbits, showing (a) photographs of implantation and histological sectioning of uncoated and Srdoped CaP coated ZK60 alloy specimen in rabbits, and (b) histological micrograph after 2 and 4 weeks of implantation [187]; (c) in vivo study of dopamine/gelatin/rhBMP-2–coatedβ-TCP Mg–Zn alloy showing radiographs of the implantation site of the rabbit’s femur at anteroposterior view for 1 , 2 and 3 months post-implantation [202]. Adapted with permission from Elsevier.

在增強(qiáng)鎂骨植入物的生物活性方面同樣具有吸引力的方法是表面負(fù)載骨誘導(dǎo)藥物，例如辛伐他?。⊿IM）和唑來(lái)膦酸（ZA）。藥物可以裝載到表面涂層上，放置在空心管中，或封裝到支架中。辛伐他汀是臨床上常用的降脂藥物之一。然而近年來(lái)，這種藥物已被用于探索其對(duì)成骨的影響。研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可促進(jìn)新骨的形成、成骨細(xì)胞的分化和 MC3T3-E1 細(xì)胞外基質(zhì)的礦化。局部給藥可以避免全身使用這種藥物的嚴(yán)重副作用，例如在涂層系統(tǒng)中。如Figure 6a 所示，電泳沉積制備的 WE43 合金上負(fù)載辛伐他汀的明膠納米球/殼聚糖復(fù)合涂層，通過(guò)上調(diào)成骨基因和相關(guān)基因的表達(dá)，維持其藥理活性來(lái)誘導(dǎo) MC3T3-E1 細(xì)胞成骨分化的潛力。COL-1，OCN促進(jìn)堿性磷酸酶活性和增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)礦化。Figure 6b中可觀察到 ZA 將 Mg-Sr 合金作為骨替代物用于有效治療以減少骨溶解的潛力。Figure 6c 總結(jié)的研究表明，Sr2+ 導(dǎo)致骨與種植體接觸、種植體周圍骨量和推出力量的增加。

Fig. 6. Studies on coating of Mg alloys with simvastatin (SIM), zoledronic acid (ZA), and strontium (Sr): (a) ARS staining shows matrix mineralization for MC3T3-E1 cells after 18 days with SIM-loaded sample showed the highest mineralization nodules [208], (b) staining of migrated pre-osteoclasts for different ZA coatings, CaP coating and blank sample, showing ZA coating effectively decreased the pre-osteoclast migration [240], (c) ALP staining of primary fetal mouse calvaria cells proved bone nodules formation for the cells treated with Sr.

鎂植入體上開發(fā)良好的生物活性涂層可作為生物功能層，提供改進(jìn)的生物相容性和抗降解性。因此，F(xiàn)igure 7 中提出的一種生物活性涂層平臺(tái)可以促進(jìn)骨整合，從而增強(qiáng)愈合過(guò)程并提高耐腐蝕性，這應(yīng)該被認(rèn)為是解決鎂植入物快速降解問題的一種有效策略。將非常適合的生物活性劑通過(guò)涂層技術(shù)應(yīng)用到選定的鎂合金上，可以制造出用于骨科應(yīng)用的高性能可吸收鎂質(zhì)骨植入物。

Fig. 7. Proposed strategy for achieving bioactive absorbable Mg implants that promotes accelerated bone healing process and increased corrosion resistance.

骨折和愈合過(guò)程的完善認(rèn)識(shí)與先進(jìn)的涂層技術(shù)相結(jié)合，應(yīng)該使我們能夠設(shè)計(jì)出一種非常合適的生物活性鎂植入物，在植入物的最佳機(jī)械穩(wěn)定性內(nèi)促進(jìn)愈合過(guò)程。骨折愈合過(guò)程大約需要 3-6 個(gè)月，經(jīng)歷四個(gè)連續(xù)的階段，從炎癥到軟骨痂形成、硬骨痂形成，最后是骨重塑。鎂合金骨植入物已被證明具有促進(jìn)骨的特性，并具有已知的潛在機(jī)制。除了改善這些性能外，生物活性涂層還可用于加速愈合期，以匹配鎂合金的快速降解。為此，六種生物活性劑已顯示出其巨大潛力：HA、COL-1、BMP-2、SIM、ZA和Sr。這些試劑可以組合使用以產(chǎn)生最佳的生物活性。除了涂層之外，將鎂與鈣、鋅、銅、鍶活錳合金化可以潛在地增強(qiáng)鎂基質(zhì)的骨促進(jìn)特性。材料學(xué)家和臨床醫(yī)生需要不斷的努力和合作，才能開發(fā)出能夠加速骨折修復(fù)的新型高性能可吸收骨植入物。