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1、 胰島素簡(jiǎn)介

 

胰島素是由胰臟內(nèi)的胰島β細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素，有內(nèi)源性和外源性之分。內(nèi)源性胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成。外源性胰島素主要用來(lái)治療糖尿病。

自1921年人類(lèi)發(fā)現(xiàn)胰島素至今已有100年時(shí)間。在這100年的發(fā)展歷程中，胰島素歷經(jīng)了動(dòng)物胰島素、人胰島素、胰島素類(lèi)似物三代里程碑式的進(jìn)步。20世紀(jì)80年代以前，用于臨床的第一代胰島素都是從動(dòng)物身上提取的，但動(dòng)物胰島素極易激活人體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，并且降糖效果不穩(wěn)定；到了20世紀(jì)80年代，隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，人們開(kāi)始合成人胰島素，從此開(kāi)啟了生物工程藥物時(shí)代的新紀(jì)元。作為第二代胰島素，人胰島素的結(jié)構(gòu)與人體分泌的胰島素完全相同，改善了動(dòng)物胰島素的免疫原性。但外源性人胰島素皮下注射并不能很好地模仿生理性胰島素分泌，于是20世紀(jì)90年代人們又對(duì)其加以改進(jìn)，第三代胰島素——胰島素類(lèi)似物應(yīng)運(yùn)而生了。

胰島素類(lèi)似物，就是利用生物工程技術(shù)，將人胰島素上的結(jié)構(gòu)進(jìn)行小小地改動(dòng)，從而克服了人胰島素的缺點(diǎn)——不能模擬生理性胰島素分泌模式、短效及預(yù)混人胰島素均須嚴(yán)格餐前30分鐘注射、低血糖風(fēng)險(xiǎn)高等。第三代胰島素與第二代相比，降糖效果相似甚至更好，且在起效時(shí)間、峰值時(shí)間、作用持續(xù)時(shí)間上，更接近生物性胰島素分泌，因此低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低，注射時(shí)間更靈活、方便，受到了患者的歡迎。目前臨床應(yīng)用最廣泛的是第三代胰島素——胰島素類(lèi)似物。

 

2、 常見(jiàn)胰島素藥物

 

糖尿病是一種由胰島素抵抗及胰島功能絕對(duì)或者相對(duì)不足所導(dǎo)致的、以慢性血糖升高為臨床表現(xiàn)的代謝紊亂型疾病。糖尿病通常分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊類(lèi)型糖尿病，其中，2型糖尿病患者的胰島功能呈進(jìn)行性下降。2型糖尿病約占糖尿病患者總數(shù)的90%以上。2019年，全球糖尿病發(fā)病率為9.3%[1]，我國(guó)糖尿病發(fā)病率為11.2%[2]。

糖尿病患者因胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足導(dǎo)致血糖升高，通常需要補(bǔ)充外源性胰島素以達(dá)到控制血糖的目的。除了餐時(shí)胰島素外（速效胰島素），患者通常還需使用基礎(chǔ)胰島素（長(zhǎng)效胰島素）來(lái)控制全天血糖。目前臨床使用的胰島素產(chǎn)品種類(lèi)較多，但全球市場(chǎng)基本上被Novo Nordisk（諾和諾德）、 Sanofi（賽諾菲）和Eli Lilly(禮來(lái))三家公司壟斷，市場(chǎng)份額占80%以上，其中以諾和諾德市場(chǎng)份額最高，達(dá)44%[3]。

速效胰島素方面，臨床常用的為Novo Nordisk的門(mén)冬胰島素，2017年7月份Novo Nordisk在門(mén)冬胰島素的基礎(chǔ)上研發(fā)的超速效門(mén)冬胰島素（FIASP）在歐盟上市，據(jù)統(tǒng)計(jì) 2020 年銷(xiāo)售額超過(guò)5億美元，其市場(chǎng)前景廣闊。

長(zhǎng)效胰島素方面，臨床常用的主要有3種，分別是Sanofi的甘精胰島素、Novo Nordisk的地特胰島（Levemir®）及德谷胰島素（Tresiba®）。

本文以Novo Nordisk的超速效門(mén)冬胰島素和德谷胰島素為例對(duì)胰島素藥物進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

 

3、胰島素藥物的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理

 

人胰島素由51個(gè)氨基酸構(gòu)成，其中A鏈有11種21個(gè)氨基酸，B鏈有15種30個(gè)氨基酸，共16種51個(gè)氨基酸組成。A鏈和B鏈之間以二硫鍵相連接。人們?cè)谌艘葝u素的基礎(chǔ)上對(duì)A鏈或B鏈某個(gè)或多個(gè)氨基酸進(jìn)行改造或替換，形成不同的胰島素類(lèi)似物。與人胰島素相比，胰島素類(lèi)似物的某些理化性質(zhì)發(fā)生變化，使原本的人胰島素六聚體更容易解離成單體或者使原有六聚體形成雙六聚體或多六聚體，從而達(dá)到速效或長(zhǎng)效的目的。超速效門(mén)冬胰島素及德谷胰島素結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理見(jiàn)表3-1。

 

 

4、 常見(jiàn)胰島素藥物輔料組成及其作用

 

胰島素藥物的速效或長(zhǎng)效機(jī)制，除了與原料本身的結(jié)構(gòu)有關(guān)外，也與其輔料密切相關(guān)。在原料和輔料的共同作用下胰島素藥物才能達(dá)到其速效或長(zhǎng)效的目的。超速效門(mén)冬胰島素、德谷胰島素輔料組成見(jiàn)表3-2。

 

表3-2 超速效門(mén)冬胰島素、德谷胰島素輔料組成

 

 

胰島素常用抑菌劑為苯酚或間甲酚，常用滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油，常用穩(wěn)定劑為醋酸鋅或氯化鋅。同時(shí)根據(jù)不同胰島素作用特點(diǎn)可增加其他輔料，以輔助性達(dá)到預(yù)期效果。

 

4.1超速效門(mén)冬胰島素（FIASP）

 

超速效門(mén)冬胰島素比可溶性人胰島素起效更快，持續(xù)作用時(shí)間更短。由于快速起效，所以一般緊鄰餐前注射或餐后立即給藥，從而達(dá)到控制餐時(shí)血糖的目的。

超速效門(mén)冬胰島素輔料由苯酚、間甲酚、甘油、醋酸鋅、磷酸氫二鈉、精氨酸、煙酰胺、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水組成。其中苯酚、間甲酚為抑菌劑；甘油為滲透壓調(diào)節(jié)劑；磷酸氫二鈉為緩沖液；醋酸鋅和精氨酸為穩(wěn)定劑；煙酰胺為絡(luò)合劑；鹽酸和氫氧化鈉為pH調(diào)節(jié)劑；注射用水為溶劑[4]。

以上諸多輔料中，醋酸鋅和精氨酸可以保持制劑的穩(wěn)定性；精氨酸和煙酰胺可以提高人體對(duì)胰島素的吸收速率，從而達(dá)到超速效的目的[5]。

4.1.1醋酸鋅的作用機(jī)制

胰島素分子是由6個(gè)胰島素分子和2個(gè)鋅離子形成的晶體狀六聚體，這是胰島素在細(xì)胞中的儲(chǔ)存形式。超速效門(mén)冬胰島素中加入鋅離子后，蛋白在溶液中主要以六聚體的形式存在，有利于維持制劑的穩(wěn)定性。

4.1.2 精氨酸的作用機(jī)制   

精氨酸在制劑中具有穩(wěn)定六聚體的作用，皮下注射后有促吸收的功能，其作用機(jī)理如下[6]：

（1）穩(wěn)定六聚體，提高制劑穩(wěn)定性：其穩(wěn)定作用與pH值，離子強(qiáng)度和用量有很大關(guān)系，pH7.0，用量20mM，低離子強(qiáng)度時(shí)是促進(jìn)聚集的穩(wěn)定作用，pH7.0，精氨酸濃度高至100mM-500mM抑制聚集；（2）在NO合酶作用下產(chǎn)生NO，實(shí)現(xiàn)血管舒張；（3）與胰島素形成離子對(duì)，促進(jìn)滲透。

 

 

圖4-1 精氨酸作用機(jī)制圖

 

4.1.3 煙酰胺的作用機(jī)制

超速效門(mén)冬胰島素是在門(mén)冬胰島素中加入煙酰胺和精氨酸而形成的制劑，煙酰胺是維生素B3（煙酸）的一種衍生物，可競(jìng)爭(zhēng)性的絡(luò)合鋅離子，同時(shí)又具有擴(kuò)張血管功能，其作用機(jī)制如下[6]：

（1）煙酰胺可以與鋅離子絡(luò)合抑制，造成六聚體結(jié)構(gòu)松散，其進(jìn)入體內(nèi)后解聚速度加快，從而促進(jìn)吸收；（2）通過(guò)cAMP途徑提高NO合酶的活性，擴(kuò)血管加快吸收。

 

 

圖4-2 煙酰胺作用機(jī)制圖

 

4.1.4煙酰胺和精氨酸作用效果

 

 

圖4-3煙酰胺和精氨酸作用后血糖控制效果圖

 

制劑A未加入煙酰胺和精氨酸；制劑N只加入煙酰胺；制劑M即加入煙酰胺，又加入精氨酸。從圖中可以看出，血糖降低速率，M好于N，N好于A，研究結(jié)果表明煙酰胺和精氨酸的加入可有效速效降低血糖。

 

4.2 德谷胰島素

 

德谷胰島素是諾和諾德公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)長(zhǎng)效胰島素，臨床上，一天注射一次，對(duì)注射時(shí)間沒(méi)有要求，但建議每天同一時(shí)間注射。目前德谷胰島素在國(guó)內(nèi)外均有銷(xiāo)售，并納入國(guó)家醫(yī)保目錄，市場(chǎng)前景廣闊。

德谷胰島素輔料由苯酚、間甲酚、甘油、醋酸鋅、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水組成。其中苯酚、間甲酚為抑菌劑；甘油為滲透壓調(diào)節(jié)劑；醋酸鋅為穩(wěn)定劑；鹽酸和氫氧化鈉為pH調(diào)節(jié)劑；注射用水為溶劑。

在以上輔料對(duì)德谷胰島素穩(wěn)定性及長(zhǎng)效機(jī)制影響比較大的為醋酸鋅和苯酚。

4.2.1苯酚和醋酸鋅的作用機(jī)制

德谷胰島素去掉了B30位的蘇氨酸，在B29位的賴(lài)氨酸上通過(guò)谷氨酸連接子連接了一個(gè)16碳的脂肪酸鏈，脂肪酸鏈可以與血漿中白蛋白結(jié)合，延長(zhǎng)半衰期，這一種機(jī)制與地特胰島素相同。

除此外，通過(guò)連接子與脂肪酸鏈、鋅離子比例的優(yōu)化及苯酚的存在，德谷胰島素在制劑中呈雙六聚體形式，皮下注射后，苯酚擴(kuò)散，德谷胰島素發(fā)生構(gòu)象變化，從雙六聚體快速組裝成線性的多六聚體，一般長(zhǎng)達(dá)幾千個(gè)分子以上，從而使其在注射部位形成“胰島素庫(kù)”，多六聚體緩慢地分解為單體后再釋放入血循環(huán)發(fā)揮作用[7]。通過(guò)這兩種機(jī)制，德谷胰島素的半衰期達(dá)到24小時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)42小時(shí)，從而減少血糖波動(dòng)和降低夜間低血糖的發(fā)生率。

 

 

圖4-4德谷胰島素長(zhǎng)效作用機(jī)制示意圖

 

5、總結(jié)

 

胰島素經(jīng)歷了100年的發(fā)展，在不斷改進(jìn)、創(chuàng)新的過(guò)程中胰島素類(lèi)似物發(fā)展已較為成熟，滿(mǎn)足了人們?nèi)找嬖鲩L(zhǎng)的需求，為糖尿病患者帶來(lái)了福音。但不同于其他蛋白藥物，無(wú)論是速效胰島素還是長(zhǎng)效胰島素都是在人胰島素的基礎(chǔ)上對(duì)A鏈或B鏈某個(gè)或多個(gè)氨基酸進(jìn)行修飾、改造或替換，形成不同的胰島素類(lèi)似物，以更好地模仿生理性胰島素分泌，更符合生理?xiàng)l件的胰島素釋放，從而達(dá)到有效控制血糖的目的。

但是單靠胰島素類(lèi)似物本身不能很好地達(dá)到預(yù)期效果，故需要輔料進(jìn)行輔助。除了常用輔料外，根據(jù)不同胰島素自身特點(diǎn)和作用機(jī)理可增加不同輔料或控制同種輔料的加入量，來(lái)控制單體的釋放速度，以使原有效果得到很大提升。

超速效門(mén)冬胰島素除了本身六聚體分子具有解離的傾向外，又加入精氨酸和煙酰胺進(jìn)一步加速六聚體解離，同時(shí)擴(kuò)張血管，以達(dá)到超速效的目的。德谷胰島素在谷氨酸連接子、脂肪酸鏈、苯酚、鋅離子共同作用下，使胰島素注射入體內(nèi)后形成多六聚體鏈，隨著鋅離子的彌散緩釋成單體發(fā)揮作用，以達(dá)到長(zhǎng)效的目的。從以上作用特點(diǎn)來(lái)看，無(wú)論什么胰島素藥物，其作用機(jī)理基本相似，即控制胰島素單體釋放速度來(lái)達(dá)到預(yù)期治療效果。速效胰島素相對(duì)容易且優(yōu)化的空間較小，吃飯時(shí)即時(shí)注射、飯后2小時(shí)藥效消失即可。而長(zhǎng)效胰島素需要建立新的緩釋機(jī)制，并盡可能地延長(zhǎng)作用時(shí)間以方便患者使用，仍需我輩繼續(xù)努力。

 

參考文獻(xiàn)：

 

[1] International Diabetes Federation. The 9th edition of the diabetes atlas 2019. https://diabetesatlas.org/en/resources/

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）. 中華糖尿病雜志.

[3] 招商證券.《胰島素藥物行業(yè)深度報(bào)告》. https://max.book118.com/html/2021/0628/8002066074003114.shtm.

[4] Fiasp：EPAR Product Information p76.

[5] Fiasp：EPAR Public assessment report. Procedure No. EMEA/H/C/004046/0000.P23.

[6] Novonordisk.PREPARATION COMPRISING INSULIN NICOTINAMIEDE AND AN AMINO ACID:US,US8324157B2[P/OL].2012.10.04.

[7] 佰傲谷BioValley.德谷胰島素：胰島素創(chuàng)新的巔峰[EB/OL].

https://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1629267078&ver=3259&signature=9HSb6tYedWe36Dh1h1eJU88fKHpLMlZ9zhx0QlOx2wSF*WU2kXsuNIhisJUe3eZ*IbNYWZW8QLT-ShHOSER1iWmH5hGkPfgSEq32NHfcDRbFt3WXAGq7J8pC-IY9DX2P&new=1.2019.08.15.