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局灶性角膜損傷是一種常見(jiàn)的眼表疾病，目前臨床上最有效的治療方法是通過(guò)角膜移植恢復(fù)角膜完整性和視功能。然而，角膜供體緊缺是制約我國(guó)角膜移植的最大瓶頸。供體角膜植片需要通過(guò)縫合進(jìn)行固定，不僅會(huì)帶來(lái)散光，而且角膜移植術(shù)后的許多并發(fā)癥均與縫線的存在或移除有關(guān)。針對(duì)局灶性角膜損傷的治療，研發(fā)可原位形成、具有組織粘附性和促再生能力的透明水凝膠填充損傷區(qū)域促進(jìn)再生，從而避免角膜移植，已成為極具吸引力的角膜損傷治療方案。

針對(duì)以上問(wèn)題，中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院白瑩副教授課題組與中山眼科中心副主任袁進(jìn)教授課題組長(zhǎng)期合作開(kāi)展學(xué)科交叉研究，通過(guò)形成互不競(jìng)爭(zhēng)的雙交聯(lián)天然聚合物互穿網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建出一種可長(zhǎng)期穩(wěn)固結(jié)合在角膜基質(zhì)植床，且具有高生物活性的復(fù)合水凝膠。該復(fù)合水凝膠透明度高、溶脹率低、降解慢，具備良好的組織粘附性和細(xì)胞相容性，能夠長(zhǎng)期無(wú)縫合地修復(fù)角膜缺損，同時(shí)促進(jìn)角膜上皮和基質(zhì)再生，實(shí)現(xiàn)角膜功能重建并抑制瘢痕形成。

首先，該研究所采用的去細(xì)胞角膜基質(zhì)水凝膠（pDCSM-G）來(lái)源廣、可注射。它保留角膜組織中的活性成分，相比單一組分的水凝膠，能夠更好模擬原生組織微環(huán)境。但pDCSM-G的力學(xué)強(qiáng)度較弱、降解很快，無(wú)法作為長(zhǎng)期有效的角膜修復(fù)材料。為了提高pDCSM-G的力學(xué)強(qiáng)度和抗降解性能，我們選用CMC/NHS作為pDCSM-G的交聯(lián)劑，并通過(guò)引入可光交聯(lián)的甲基丙烯?；该髻|(zhì)酸（HAMA）得到雙交聯(lián)、雙網(wǎng)絡(luò)復(fù)合水凝膠，實(shí)現(xiàn)無(wú)縫合地快速密封不同形狀和大小的角膜缺損，并且可以促進(jìn)角膜再上皮化及基質(zhì)再生。

圖1. 雙交聯(lián)、雙網(wǎng)絡(luò)復(fù)合水凝膠的制備與角膜缺損修復(fù)方法

雙交聯(lián)復(fù)合水凝膠具有理想的光學(xué)特性及結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，其透光率在可見(jiàn)光范圍內(nèi)超過(guò)80％。優(yōu)選成分比例（C3H1）的復(fù)合水凝膠在PBS溶液中幾乎不發(fā)生溶脹，并且光交聯(lián)HAMA組分的引入賦予該水凝膠較好的抗酶解特性。優(yōu)選成分比例（C3H1）的復(fù)合水凝膠擁有最佳的抗形變性能和組織粘附性，在離體豬角膜的壓力測(cè)試中，它可承受超過(guò)284.5mmHg的眼內(nèi)壓。這些性質(zhì)將有利于復(fù)合水凝膠在無(wú)縫合情況下長(zhǎng)期穩(wěn)定地黏附在基質(zhì)植床上。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該復(fù)合水凝膠無(wú)細(xì)胞毒性，有利于角膜細(xì)胞的黏附、存活和增殖，且能夠幫助維持角膜基質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)定型，減少角膜基質(zhì)瘢痕形成。

在新西蘭大白兔基質(zhì)缺損模型中，該復(fù)合水凝膠能夠簡(jiǎn)單快速地被注射到基質(zhì)缺損處，通過(guò)自發(fā)的CMC/NHS交聯(lián)劑交聯(lián)和HAMA光引發(fā)成膠，可以無(wú)縫合、無(wú)縫隙地停留于缺損處，展示出操作的實(shí)用性和便捷性。裂隙燈和AS-OCT結(jié)果顯示，剛填充后的水凝膠能夠與基質(zhì)植床緊密貼合，角膜厚度和曲率得到一定的恢復(fù)。

圖2. 復(fù)合水凝膠填充角膜缺損動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與初期效果評(píng)價(jià)

原位植入八周后，填充復(fù)合水凝膠的實(shí)驗(yàn)眼在修復(fù)前期能夠?qū)崿F(xiàn)缺損區(qū)域的快速再上皮化，角膜保持良好的透明度和角膜弧度，沒(méi)有明顯的炎癥反應(yīng)和瘢痕生成。復(fù)合水凝膠的填充不會(huì)對(duì)角膜神經(jīng)、基質(zhì)層或內(nèi)皮層產(chǎn)生不利影響。組織學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)，復(fù)合水凝膠在填充至角膜缺損處八周后，得到最接近正常健康角膜的上皮層和基質(zhì)層厚度，基質(zhì)排列有序，厚度得到恢復(fù)，同時(shí)減少基質(zhì)瘢痕的形成。因此，復(fù)合水凝膠經(jīng)缺損處無(wú)縫合填充后，表現(xiàn)出更為理想的功能性修復(fù)效果和促進(jìn)角膜再生能力，為局灶性角膜損傷的臨床治療提供了一種新的有效治療方案。

圖3. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)八周后角膜缺損處再上皮化和在體角膜修復(fù)情況

相關(guān)研究成果近日以“Dual-crosslinked regenerative hydrogel for sutureless long-term repair of corneal defect”為題發(fā)表在《Bioactive Materials》上（材料科學(xué)Top期刊，中科院一區(qū)，影響因子16.874）。該研究成果為中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院和中山眼科中心眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室共同合作獲得。材料科學(xué)與工程學(xué)院為文章的第一單位，文章的共同第一作者（排名第一）為我院碩士研究生沈宣任，我院白瑩副教授和中山眼科中心副主任袁進(jìn)教授為該論文的通訊作者。該研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目以及眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)等資助與支持。