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雜質(zhì)分析是一個(gè)老生常談的問題了，雜質(zhì)控制研究一直都是一項(xiàng)浩大的工程。盡管國家也出臺(tái)了多個(gè)技術(shù)文件，指導(dǎo)研發(fā)人員進(jìn)行雜質(zhì)研究，但限于藥品研究的復(fù)雜性，研究人員的技術(shù)水準(zhǔn)、研發(fā)理念、對(duì)指導(dǎo)文件的理解等，導(dǎo)致藥品申報(bào)中關(guān)于雜質(zhì)研究的發(fā)補(bǔ)問題層出不窮。本文僅就化藥API研究中關(guān)于潛在雜質(zhì)的分析提出自己的一些看法，希望能給各位同行提供一些思路，起到拋磚引玉的作用。

雜質(zhì)有多種分類方法，按照其理化性質(zhì)一般分為有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑，按來源又可以分為工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等，按毒性又可以分為一般雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)；潛在雜質(zhì)這種說法沒有看到正式的分類規(guī)則，一般的理解是指經(jīng)分析可能存在的一類雜質(zhì)，屬于雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估理念下的一個(gè)概念。下文根據(jù)其來源分別進(jìn)行討論：

1、 元素雜質(zhì)

受地域環(huán)境影響（重金屬污染），國外藥品申報(bào)時(shí)對(duì)元素雜質(zhì)的關(guān)注度一直都很高。近年來CDE也越來越關(guān)注元素雜質(zhì)問題，如果NDA研究過程中未對(duì)潛在元素雜質(zhì)進(jìn)行研究，CDE大概率會(huì)就此問題發(fā)補(bǔ)。因此在NDA申報(bào)中，建議參考ICH Q3D，按照不同項(xiàng)目類型確定元素雜質(zhì)的研究種類及限度。

圖1.不同劑型需要關(guān)注的元素雜質(zhì)

元素雜質(zhì)一般在終點(diǎn)進(jìn)行控制，常用檢測方法為電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）、原子吸收分光光度計(jì)法；ICP-MS法可以同時(shí)測定多種元素雜質(zhì)，準(zhǔn)確度高，靈敏度好，建議采用此方法。

研究過程中可將元素雜質(zhì)的控制閾值設(shè)定為其PDE值的30%，如果采用穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的多批次樣品檢測結(jié)果中元素雜質(zhì)的水平始終低于閾值，可以認(rèn)為已對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行的足夠的控制，該類潛在雜質(zhì)在終產(chǎn)品中存在的可能性很小，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無需對(duì)該項(xiàng)進(jìn)行控制。但是，需要多少批次樣品檢測結(jié)果來證明控制力足夠呢？目前CDE老師也沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)。

2、 潛在工藝雜質(zhì)

IND審評(píng)意見中，常見的一條就是加強(qiáng)本品的雜質(zhì)譜研究，這里的研究必定包含對(duì)潛在工藝雜質(zhì)的研究與評(píng)價(jià)。

潛在工藝雜質(zhì)是在工藝過程中可能存在的雜質(zhì)，包括起始原料引入的雜質(zhì)及其衍生物，副反應(yīng)產(chǎn)物，反應(yīng)試劑，中間體等。此類雜質(zhì)可以在過程中控制，也可以在終點(diǎn)進(jìn)行控制。限度常用雜質(zhì)清除轉(zhuǎn)化研究來確定：在反應(yīng)物中加入一定量的雜質(zhì)，經(jīng)過一步或多步反應(yīng)后，該雜質(zhì)及其衍生物低于檢測限或關(guān)注閾值，即可證明工藝對(duì)該雜質(zhì)有足夠的清除轉(zhuǎn)化能力；加入的量可以設(shè)定為該雜質(zhì)的限度，本反應(yīng)步驟可以作為該雜質(zhì)的控制點(diǎn)。這類雜質(zhì)的研究需要合成部門與分析部門緊密合作:合成部門需要結(jié)合工藝反應(yīng)特點(diǎn)，盡可能全面的推斷出需要研究的雜質(zhì)（如起始物料中可能帶入的雜質(zhì)，反應(yīng)過程中可能進(jìn)行的副反應(yīng)及產(chǎn)生的雜質(zhì)），雜質(zhì)結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確，反應(yīng)過程合理正確；分析人員需要確保分析方法的檢測能力，使雜質(zhì)在較低水平時(shí)仍能被準(zhǔn)確檢出。常用的分析方法有許多種，氣相、液相、液質(zhì)聯(lián)用、定量核磁等，根據(jù)需要選擇合適的方法。需要注意的是，近年來CDE對(duì)粗品母液的關(guān)注度較高，建議對(duì)粗品母液中的主要雜質(zhì)進(jìn)行研究，了解其結(jié)構(gòu)、來源及消除等信息。

3、潛在降解雜質(zhì)

潛在降解雜質(zhì)一般通過強(qiáng)制破壞實(shí)驗(yàn)和影響因素實(shí)驗(yàn)來研究。

對(duì)于強(qiáng)制破壞實(shí)驗(yàn)，一般要求主成分破壞5%-15%為宜；有的主成分性質(zhì)很穩(wěn)定，依然要求所有破壞條件中至少有一種條件可以破壞5%以上。需要重點(diǎn)關(guān)注的是強(qiáng)制破壞實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的“主要”的降解產(chǎn)物，可以按照Alsante等人所做出的研究工作來確定哪些是主要降解產(chǎn)物，即：該降解物產(chǎn)生的量大于總體降解量的10%，并且還要大于最大單個(gè)降解物含量的25%（見圖2、圖3和圖4）

圖2 主要降解產(chǎn)物判定示例圖一

圖3 主要降解產(chǎn)物判定示例圖二

圖4 主要降解產(chǎn)物判定示例圖三

對(duì)于影響因素試驗(yàn)，新產(chǎn)生大于0.10%的雜質(zhì)建議都進(jìn)行研究。

另外，合成人員需要根據(jù)藥品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，推斷可能的降解途徑及降解雜質(zhì)，并將可能的降解雜質(zhì)合成出來，驗(yàn)證該在雜質(zhì)能否被成品的檢測方法準(zhǔn)確檢出，以此證明成品的檢測方法有足夠的檢測能力。目前這一研究思路很容易被忽視，NDA申報(bào)中由這一問題引起的發(fā)補(bǔ)較多。

需要注意的是，以上各潛在雜質(zhì)的研究均未考慮雜質(zhì)的基因毒性，一般在雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確定后，需先進(jìn)行遺傳毒性評(píng)估，對(duì)于有遺傳毒性的雜質(zhì)，其限度設(shè)定需要先滿足安全性的要求。