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摘要：鈦合金具有優(yōu)良的機(jī)械性能、生物相容性等，被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。鈦合金是一種惰性金屬，與骨組織的結(jié)合能力較差。微觀組織可顯著影響鈦合金植入物的表面性能，大量研究證明在其表面構(gòu)建微米、納米及微納米復(fù)合結(jié)構(gòu)可提高其骨整合率。

關(guān)鍵詞：鈦合金；微米結(jié)構(gòu)；納米結(jié)構(gòu)；微納米復(fù)合結(jié)構(gòu)

Branemark教授創(chuàng)立的骨結(jié)合理論是種植修復(fù)的基礎(chǔ)理論，對(duì)種植義齒的發(fā)展產(chǎn)生深刻影響。其后，在加拿大多倫多舉行的“骨結(jié)合在口腔臨床應(yīng)用”國際會(huì)議確立了該理論在口腔種植發(fā)展中的指導(dǎo)性地位。鈦合金具有低密度、高強(qiáng)度、無毒性、良好的生物相容性、力學(xué)強(qiáng)度、抗腐蝕能力等優(yōu)良性能，是骨科和牙科應(yīng)用中最常見的醫(yī)用植入物金屬材料。理想的種植體應(yīng)具有良好的理化性能、生物安全性能和良好的生物活性。鈦合金作為惰性金屬，缺少刺激成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞增殖的能力，主要依靠機(jī)械性鎖合提供固位力。將鈦及鈦合金進(jìn)行表面活化處理，可增強(qiáng)種植體與骨的結(jié)合，預(yù)防種植體周圍骨吸收。表面改性技術(shù)能夠基于機(jī)械、物理、化學(xué)等方法來改變鈦合金植入體表面氧化膜的結(jié)構(gòu)、化學(xué)成分等，從而進(jìn)一步地提高其生物相容性、生物活性、耐磨性和耐腐蝕性等。種植體與骨組織能否形成良好的骨整合是評(píng)估種植成功與否的重要標(biāo)志，而種植材料表面的顯微結(jié)構(gòu)特征是影響骨整合的重要因素。

表面結(jié)構(gòu)對(duì)成骨細(xì)胞的生長和骨整合具有重要影響，細(xì)胞的粘附、伸展、分化都受到植入體表面結(jié)構(gòu)的影響。已有學(xué)者通過納米生物表征，分析出人體內(nèi)的自然骨組織中存在著多級(jí)排列的結(jié)構(gòu)。通常情況下，骨組織是由三種分子水平的結(jié)構(gòu)組成： (1) 納米結(jié)構(gòu) (從幾納米到幾百納米) , 包括非膠原的有機(jī)蛋白、纖維狀膠原和嵌入的礦化晶體 (羥基磷灰石)； (2) 微米結(jié)構(gòu) (1~500μm)，包括薄片狀骨、骨單位、哈弗氏系統(tǒng)；(3) 宏觀結(jié)構(gòu)，包括松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨。數(shù)十年的臨床實(shí)踐和相關(guān)基礎(chǔ)研究結(jié)果表明，適當(dāng)粗糙的鈦種植材料表面較之光滑的同質(zhì)表面更有利于骨整合的形成，所謂種植材料粗糙表面，是指具有細(xì)胞可識(shí)別的微米、納米級(jí)結(jié)構(gòu)的表面。目前，改變表面形貌的主要方法是在鈦合金表面構(gòu)建微米、納米或者微納米復(fù)合結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)細(xì)胞在植入體表面的增殖和分化以及提高骨整合率。

1.表面結(jié)構(gòu)對(duì)生物相容性的影響

1.1微米結(jié)構(gòu)的影響

微米結(jié)構(gòu)對(duì)生物材料的生物力學(xué)性能具有重要影響，微米結(jié)構(gòu)可調(diào)節(jié)植入體表面細(xì)胞的生長和遷移，增加植入體表面積增強(qiáng)鈦合金與骨細(xì)胞的機(jī)械嵌合，提高植入體的力學(xué)性能。其中，微米凹坑有助于纖維蛋白血凝塊在鈦合金表面的沉積和生長，進(jìn)而提高骨整合率。

1.2 納米結(jié)構(gòu)的影響

與微米結(jié)構(gòu)相比，納米結(jié)構(gòu)對(duì)于骨細(xì)胞的促進(jìn)和調(diào)控作用更為顯著。納米結(jié)構(gòu)有利于蛋白質(zhì)的識(shí)別和沉積，通過與整合素蛋白的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞早期粘附和伸展。納米結(jié)構(gòu)通過影響纖維結(jié)合素中的RGD肽的構(gòu)象，促進(jìn)細(xì)胞之間的信息傳遞，進(jìn)而影響細(xì)胞行為。納米結(jié)構(gòu)為骨細(xì)胞提供更好的生長環(huán)境，促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖和分化。研究表明，這些納米結(jié)構(gòu)可在相當(dāng)大的程度上影響細(xì)胞的生物學(xué)行為，尤其是當(dāng)其與微米結(jié)構(gòu)形成層級(jí)復(fù)合結(jié)構(gòu)時(shí)，這一效應(yīng)更為顯著。Andersson等比較了高185 nm、寬15 nm的溝槽和高100 nm、半徑168 nm的納米柱表面的細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞因子，部分細(xì)胞與溝槽一致并且發(fā)現(xiàn)有與平滑面生長的細(xì)胞類似的細(xì)胞因子。一些學(xué)者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，70~100 nm的種植體表面能夠促進(jìn)細(xì)胞的粘附。

1.3微納米復(fù)合結(jié)構(gòu)

單純的微米結(jié)構(gòu)對(duì)細(xì)胞的粘附和成骨向分化具有促進(jìn)作用，對(duì)細(xì)胞的增殖、細(xì)胞外基質(zhì)礦化等其他行為無明顯促進(jìn)作用，故骨生成速度較慢；而單純的納米結(jié)構(gòu)對(duì)細(xì)胞粘附及成骨細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用，而對(duì)細(xì)胞成骨向分化的作用存在爭(zhēng)議。因此將兩者結(jié)合，發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，可獲得協(xié)同效果，更好地調(diào)節(jié)細(xì)胞行為。此外，Albrektsson教授和Wennerberg教授的理論也為這一設(shè)想提供了一定的理論基礎(chǔ)。他們將種植體表面性能劃分為三部分：(1) 機(jī)械力學(xué)性能；(2) 形態(tài)學(xué)功能；(3) 物理化學(xué)功能。他們還指出這三部分性能密切相關(guān)、相互影響，改變其中任何一個(gè)性能，其它兩種性能也可能隨之發(fā)生變化。通過改變鈦合金表面形態(tài)，來改變鈦合金表面的理化性能以及生物活性成為可能。

天然骨是由骨板層、哈弗氏系統(tǒng)等微米級(jí)結(jié)構(gòu)和非膠原有機(jī)蛋白、膠原纖維等納米級(jí)結(jié)構(gòu)聯(lián)合構(gòu)成。從仿生學(xué)的角度出發(fā)，設(shè)計(jì)制造一種表面包含微納米多尺度特征的生物材料，重建與天然細(xì)胞生態(tài)位相類似的外基質(zhì)環(huán)境，將會(huì)構(gòu)筑起骨與植入體之間進(jìn)行信息交互的橋梁，進(jìn)而調(diào)控成骨細(xì)胞的行為。微米-納米復(fù)合結(jié)構(gòu)更好地模擬了天然骨的微觀結(jié)構(gòu)，更有利于骨細(xì)胞在其上的生長和功能活動(dòng)。

2.表面微納米結(jié)構(gòu)的制備

2.1表面微米化

醫(yī)用鈦合金表面微米化處理的方法主要包括大顆粒噴砂酸蝕和改良的噴砂酸蝕，這兩種方式是較為傳統(tǒng)的種植體表面處理方式，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床領(lǐng)域。微米級(jí)粗糙表面有利于細(xì)胞成骨向分化，但可能對(duì)成骨細(xì)胞增殖存在抑制效應(yīng)。因此，越來越多的學(xué)者致力于對(duì)鈦種植體表面進(jìn)行納米級(jí)結(jié)構(gòu)的修飾，即在材料表面制備至少在1個(gè)維度上尺寸為納米級(jí)別 (通常認(rèn)為1~100nm) 的顯微形貌。酸蝕、堿熱、水熱、電子束刻蝕、陽極氧化等方法均為納米級(jí)結(jié)構(gòu)修飾的常用方法，可在鈦種植材料表面制備納米管、納米球、納米結(jié)節(jié)、納米溝槽、納米凹坑等幾何形態(tài)不同的納米結(jié)構(gòu)。

2.2微納米化制備方法

2.2.1離子注入技術(shù)形成的納米結(jié)構(gòu)

等離子注入即對(duì)鈦種植體表面注入某種新的離子、原子、官能團(tuán)來改變其本身的生物學(xué)活性或生物相容性。目前離子注入包括鈣離子注入、銀離子注入及鎂離子注入等。這些離子由于自身性質(zhì)不同，往往能給鈦種植體帶來不同的性能改變，比如注入的鈣離子、鎂離子能夠提高種植體表面活性，注入的銀離子能夠使種植體具有一定的抑菌作用。離子注入技術(shù)雖然能改變種植體表面的性能，但離子涂層與種植體基體間的剝脫卻是這種技術(shù)的最大缺點(diǎn)。

2.2.2激光熔覆技術(shù)形成的納米孔

激光熔覆技術(shù)要求先在鈦種植體的表面涂上一層1~2 mm的熔覆材料，然后利用高能激光將該熔覆層與鈦基地的表層一同熔化，從而在鈦種植體基體的表面形成具有不同離子或者不同結(jié)構(gòu)的合金層。這一合金層能夠明顯改善鈦種植體表面的耐熱、耐摩擦性能。并且通過在這一合金層引入特定離子，可以使得該涂層具有不同的生物性能。有學(xué)者利用激光熔覆技術(shù)和羥基磷灰石，在鈦種植體表面構(gòu)建了生物陶瓷梯度涂層。研究結(jié)果表明，控制熔覆過程中的相關(guān)參數(shù)，可以使得形成的混合涂層與人體骨組織的結(jié)構(gòu)非常相似，并且涂層結(jié)構(gòu)中微孔的出現(xiàn)可有效促進(jìn)骨組織的長入。

2.2.3微弧氧化技術(shù)形成的微納米復(fù)合孔隙

微弧氧化是一種通過高壓電弧直接在目標(biāo)金屬表面生成氧化物陶瓷膜的電化學(xué)技術(shù)。通過控制微弧氧化的反應(yīng)參數(shù)，比如電壓強(qiáng)度、處理時(shí)間等，可以在鈦合金表面構(gòu)建出的微米級(jí)表面再進(jìn)一步構(gòu)建出分布均勻的納米級(jí)結(jié)構(gòu)。較之于傳統(tǒng)噴砂酸蝕處理鈦合金表面的工藝，微弧氧化的參數(shù)控制更加有效也更加精確。并且，這種通過微弧氧化所形成的陶瓷相結(jié)構(gòu)與基體材料的結(jié)合更牢固，結(jié)構(gòu)也更為致密，具有良好的耐腐蝕和耐磨性。

2.2.4陽極氧化技術(shù)形成的納米管陣

在陽極氧化中以鈦金屬為陽極，以銀、鉑等金屬作為陰極，并在兩者之間放入電解液，構(gòu)成一個(gè)電池通路。然后，在電解液中施加一定的電壓，在陽極鈦金屬的表面就會(huì)發(fā)生氧化反應(yīng)，從而形成一層致密的氧化鈦膜。這層致密的氧化膜可有效抑制金屬離子的釋放、增強(qiáng)金屬的抗腐蝕性能，并具有一定的細(xì)胞生物活性，這些納米級(jí)氧化鈦管陣也被一些學(xué)者用于離子導(dǎo)入及藥物載入。在噴砂酸蝕形成的微米級(jí)結(jié)構(gòu)上，通過陽極氧化，構(gòu)建納米級(jí)的納米管陣，是目前陽極氧化法實(shí)現(xiàn)種植體表面微納米化的主要途徑。

3.總結(jié)與展望

在醫(yī)用鈦合金的表面原位制備包含微納米多尺度的形貌結(jié)構(gòu)，是改善植入體骨整合性能的一大新興途徑。大量研究發(fā)現(xiàn)，不同尺寸納米管管徑的微納米形貌其誘導(dǎo)成骨能力存在一定差異，但目前還缺乏納米管管徑對(duì)接種在經(jīng)過微納米處理的鈦種植體表面細(xì)胞生物學(xué)行為的影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及相關(guān)報(bào)道。隨著對(duì)種植體表面微觀結(jié)構(gòu)研究的不斷深入，越來越多的仿生微納米復(fù)合結(jié)構(gòu)被構(gòu)建成功。但是，這些微觀結(jié)構(gòu)對(duì)成骨作用影響的機(jī)制還有待進(jìn)一步深入的研究，以及繼續(xù)探索鈦表面不同管徑的生物學(xué)行為尤其是成骨分化的機(jī)制，以期深入理解納米管管徑對(duì)細(xì)胞生物學(xué)行為的影響，為骨植入材料表面優(yōu)化設(shè)計(jì)提供有指導(dǎo)意義的生物學(xué)依據(jù)。