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等同性證明在醫(yī)療器械產(chǎn)品的上市申報(bào)中至關(guān)重要。等同器械的技術(shù)文件、研究及報(bào)道資料是臨床評價(jià)的重要數(shù)據(jù)來源。對于Ⅲ類和可植入器械，如制造商能充分證明該產(chǎn)品與已上市醫(yī)療器械實(shí)質(zhì)等同，在安全性和性能上不存在顯著臨床差異，則可能免于臨床研究。MDR要求等同性證明從器械的技術(shù)特性、生物學(xué)特性和臨床特性三個(gè)方面來考慮。相較于MDD，MDR對等同性證明的要求更為全面、細(xì)致。

 

01MDR等同性證明的對比要素

 

? 技術(shù)特性

 

◆ 設(shè)計(jì)相似；

 

◆ 使用條件相似；

 

◆ 規(guī)格和性能相似，包括物理化學(xué)特性，如能量強(qiáng)度、拉伸強(qiáng)度、粘度、表面特性、波長和軟件算法；（?Note：軟件算法為MDR新增要求；與醫(yī)療目的無關(guān)的軟件不需進(jìn)行等同性證明。）

 

◆ 配置方式相似，如相關(guān)；

 

◆ 操作原理和關(guān)鍵性能要求相似；

 

? 生物學(xué)特性

 

◆ 使用的材料/物質(zhì)相同；

 

◆ 與人體接觸的組織或體液相同，接觸方式、持續(xù)時(shí)間相似，物質(zhì)釋放特性相似，包括降解產(chǎn)物和可瀝濾物。

 

注：

 

1.應(yīng)對終產(chǎn)品進(jìn)行生物學(xué)特性評估。較之MDD，MDR在“與人體接觸的組織或體液相同”的基礎(chǔ)上，增加了接觸方式、持續(xù)時(shí)間、物質(zhì)釋放特性相似的要求，主要是考慮到即使原材料相同，加工、設(shè)計(jì)和使用環(huán)境也可能帶來微小的變化。加工過程可能改變材料的性質(zhì)或是誘導(dǎo)不同的應(yīng)力，導(dǎo)致材料更容易降解。例如，pH值或氧化應(yīng)激的微小變化可能改變物質(zhì)的釋放特性。

 

2.生物學(xué)特性評估可以采用ISO 10993醫(yī)療器械生物評價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)中概述的原則，特別是ISO 10993-1，其中闡明了基于風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械生物評價(jià)方法和材料表征方法。

 

3.對于擬引入人體，被人體吸收或在人體局部擴(kuò)散的物質(zhì)或物質(zhì)組合而成的器械，物質(zhì)應(yīng)相同。

 

4.含藥器械的藥物釋放特性需咨詢歐洲藥品主管機(jī)關(guān)或EMA的意見，以確保安全和性能得到充分評估。

 

? 臨床特性

 

◆ 臨床條件或目的相同，包括疾病嚴(yán)重程度、階段相似，使用部位相同，人群相似（包含年齡、解剖學(xué)、生理學(xué)）；

 

◆ 用戶類型相同；

 

◆ 針對特定目的預(yù)期臨床效果，相關(guān)關(guān)鍵性能相似。

 

注：

 

1.MDR要求等同器械的使用者必須類型相同，是考慮到目標(biāo)使用者的使用能力和知識水平可能會(huì)對器械的安全、臨床性能和結(jié)果產(chǎn)生影響。

 

2.MDR和MDD均要求待評價(jià)器械與等同器械用于相同的臨床條件或目的，在此特別強(qiáng)調(diào)，MDR在舉例中雖然未列出“相同的適應(yīng)癥、性別和持續(xù)時(shí)間”，但應(yīng)理解為包含在“相同的臨床條件和目的”中。

 

3.MDR雖未明確要求申報(bào)器械與等同器械的醫(yī)療指癥、性別和使用時(shí)間相同，但一般來說MDR的要求涵蓋了這一點(diǎn)，即兩種器械應(yīng)用于的臨床條件或目的相同，包括疾病嚴(yán)重程度和階段相似，并具有相似的相關(guān)關(guān)鍵性能，這在MEDDEV 2.7/1修訂版4中也有指出。

 

02MDR等同性證明時(shí)的總體考慮

 

? 等同性證明應(yīng)總體考慮申報(bào)器械與已上市器械在技術(shù)特性、生物學(xué)特性和臨床特性三個(gè)方面的相似性，論證器械在安全性和臨床性能上是否存在重大臨床差異。

 

? 在一些特征要求上，MDR的要求是申報(bào)器械應(yīng)與等同器械相同，而不僅僅是相似。

 

制造商在進(jìn)行臨床評價(jià)時(shí)，應(yīng)考慮上述特征并進(jìn)行差異性分析，以評價(jià)任何重大臨床差異。

 

? 若為解決特定安全和/或性能問題，對器械進(jìn)行了升級改造，制造商應(yīng)對引入的差異性進(jìn)行適當(dāng)證明，在安全性和臨床性能方面沒有顯著臨床差異，不存在預(yù)期改善外的額外風(fēng)險(xiǎn)或潛在的負(fù)面效應(yīng)。

 

? 制造商選取多個(gè)等同器械，但申報(bào)器械應(yīng)與每個(gè)等同器械在技術(shù)特性、生物學(xué)特性和臨床特性上等同，不能適用不同器械的不同部分聲明申報(bào)器械等同，盡管該方法在MDD中可接受。

 

? 制造商應(yīng)指定并證明臨床證據(jù)等級符合有關(guān)安全和性能要求。臨床證據(jù)的等級應(yīng)與器械的特性和預(yù)期目的相適應(yīng)。

 

? 等同性證明應(yīng)基于適當(dāng)?shù)目茖W(xué)論證，應(yīng)對技術(shù)特性、生物學(xué)特性和臨床特性進(jìn)行充分適當(dāng)研究并形成文件，應(yīng)通過充分的臨床前數(shù)據(jù)對技術(shù)特性和生物學(xué)特性進(jìn)行科學(xué)合理的評估。臨床前數(shù)據(jù)有以下來源：

 

◆預(yù)設(shè)等同器械的技術(shù)文件資料，如規(guī)格、測試結(jié)果、化學(xué)/物理/生物學(xué)分析，臨床前研究數(shù)據(jù)等。

 

◆科學(xué)文獻(xiàn)上發(fā)表的數(shù)據(jù)，例如動(dòng)物或其他臨床前數(shù)據(jù)。

 

? 申報(bào)器械與等同器械的差異性也應(yīng)基于科學(xué)論證充分證明，可通過科學(xué)文獻(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)、通用規(guī)范、協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)或其他既定的技術(shù)規(guī)范評估。

 

03MDR等同器械的選取注意事項(xiàng)

 

? 對于III類和可植入器械，等同器械的選取應(yīng)注意：

 

◆ 如預(yù)設(shè)等同器械來自同一制造商，該器械須已在歐盟合法上市，通過MDR、93/42/EEC或90/385/EEC指令認(rèn)證，且其CE標(biāo)志基于最新的臨床評價(jià)仍然有效，受益風(fēng)險(xiǎn)比是有利的。

 

◆ 如預(yù)設(shè)等同器械來自另一制造商，該器械須已通過MDR認(rèn)證，且制造商須與預(yù)設(shè)等同器械的制造商簽署一份協(xié)議，以確保其能夠持續(xù)完全訪問該器械的技術(shù)文檔。

 

? 對于III類和可植入器械以外的其他器械，MDR 61(3)條沒有具體說明等同器械須在歐盟上市，等同器械的選取應(yīng)注意：

 

◆ 如預(yù)設(shè)等同器械有CE標(biāo)志，該CE標(biāo)志不是必須通過MDR認(rèn)證，通過93/42/EEC或90/385/EEC也可。

 

◆ 如預(yù)設(shè)等同器械無CE標(biāo)志，其須滿足MDR所有等同性和臨床評價(jià)的相關(guān)要求，包括：1）制造商應(yīng)能夠充分獲取其聲稱等同的器械的數(shù)據(jù)（若等同器械來自另一制造商，此處未對技術(shù)文件的獲取協(xié)議做出要求）；2）臨床研究按是照國際指南進(jìn)行的；3）臨床數(shù)據(jù)滿足MDR要求，并對該數(shù)據(jù)是否適用于歐洲人群給出理由。

 

◆ 預(yù)設(shè)等同器械的監(jiān)管狀態(tài)應(yīng)予以披露。

 

? 對于非醫(yī)療用途的器械（MDR附錄XVI列示），例如隱形眼鏡、用于面部填充的植入物等，應(yīng)選取功能和風(fēng)險(xiǎn)狀況相似、且具有醫(yī)療目的的器械作為類別器械，并須充分證明類比器械的臨床數(shù)據(jù)可靠適用，否則應(yīng)進(jìn)行臨床研究。待評價(jià)器械的通用規(guī)范雖然沒有預(yù)期醫(yī)療目的，但其可能與臨床評價(jià)的安全要求相關(guān)，故而應(yīng)在等同性論證中對通用規(guī)范予以考慮，并就其是否引起臨床安全性上的顯著差異給出結(jié)論。

 

參考資料

 

[1] Regulation(EU)2017/745

[2] MDCG 2020-5 Clinical Evaluation-Equivalence A guide for manufactures and notified bodies.

[3] MEDDEV 2.7/1 rev.4 Clinical evaluation:Guide for manufactures and notified bodies