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世界主要國家和地區(qū)藥品附條件批準(zhǔn)上市政策綜述

Overview of Conditional Approval Polices and Guidance in Major Countries and Regions of the World

摘  要 / Abstract

為了有效應(yīng)對嚴(yán)重且危及生命的疾病對人類健康的威脅，加快醫(yī)藥產(chǎn)品的審評審批，滿足人們用藥需求，世界主要國家和地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)陸續(xù)出臺了一系列加快藥品上市注冊的政策。附條件批準(zhǔn)作為其中的一條重要路徑，可使創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品在尚未滿足完全批準(zhǔn)的條件時(shí)，提前獲得上市批準(zhǔn)，從而緩解亟待滿足的醫(yī)療(市場)需求。本文整理了世界主要國家和地區(qū)附條件批準(zhǔn)的歷史及法律法規(guī)，并對比了附條件批準(zhǔn)政策的關(guān)鍵要素，以期對我國藥品附條件批準(zhǔn)上市工作的開展提供有意義的借鑒和參考。

To address the threat of serious and life-threatening diseases or conditions to human health,expedite the development and review of new drugs,and meet public need for new drugs,regulatory agencies around the world have explored policies to speed up drug approval.As one of the important pathways,conditional approval grants marketing authorization to innovative pharmaceutical products in advance before they meet the criteria for full approval,so as to meet urgent medical (market) needs.This paper reviews the history,laws and regulations of conditional approval in major countries and regions of the world,and compares the key elements of conditional approval policies,so as to shed light on the implementation of conditional approval in China.

關(guān) 鍵 詞 / Key words

附條件批準(zhǔn)；加速審批；附條件的符合通知；附條件早期批準(zhǔn)體系；臨時(shí)批準(zhǔn)

conditional approval; accelerated approval; conditional marketing authorization; notice of compliance with conditions; conditional early approval system; provisional approval

為了有效應(yīng)對嚴(yán)重疾病對人類健康和生命的威脅，加快醫(yī)藥產(chǎn)品審評審批，使人們能夠盡快用上更有效的創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品，緩解急需的醫(yī)療需求，是擺在各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)面前的一項(xiàng)重大課題。從20世紀(jì)末開始，世界各主要國家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)陸續(xù)出臺了一系列的政策嘗試解決這一問題。如美國FDA的快速通道（Fast Track designation）、突破性療法（Breakthrough Therapy designation）、加速審批（Accelerated Approval）、優(yōu)先審評（Priority Review designation)[1]；歐洲EMA的附條件批準(zhǔn)（Conditional Marketing Authorisations)[2]、加速審評（Accelerated Assessment)[3]、PRIME通道（Priority Medicines)[4]、特例批準(zhǔn)（Exceptional Circumstances)[5]和中國的突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評審批程序、特別審批程序[6]等。附條件批準(zhǔn)或加速審批作為其中的一個(gè)重要路徑，可使創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品在尚未滿足完全批準(zhǔn)的條件時(shí)，提前獲得上市批準(zhǔn)，從而緩解亟待滿足的醫(yī)療(市場)需求。

01世界主要國家和地區(qū)附條件批準(zhǔn)的歷史及法律法規(guī)

美國是世界上最早開展加速審批(對應(yīng)附條件批準(zhǔn)路徑)的國家。1992年，由于人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)傳播帶來的嚴(yán)重威脅，美國在聯(lián)邦法規(guī)中加入了Subpart H，增設(shè)了加速審批路徑(Accelerated Approval，AA)。在此之前，美國只有常規(guī)審批這一條路徑。之后不久，生物制品也納入到了加速審批的范疇[7,8]。2012年，《FDA安全和創(chuàng)新法案》(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act)對加速審批的定義和范圍做了進(jìn)一步澄清和擴(kuò)大[9]。2014年，F(xiàn)DA頒布《加速審評審批應(yīng)對嚴(yán)重情況的藥品和生物制品的工業(yè)界指南》(Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions-Drugs and Biologics)，對美國加速審評審批的4條路徑，包括加速審批的相關(guān)定義、范圍、條件和上市后監(jiān)管等做出了詳細(xì)的規(guī)定[1]。

1998年，為了向罹患嚴(yán)重危及生命疾病的患者提供及時(shí)的治療，加拿大衛(wèi)生部(Health Canada)在《食品藥品管理法》(Food and Drug Regulations)的C.08.004 中明確了附條件的符合通知[Notice of Compliance with conditions (NOC/c)]路徑[10]。并于2003年和2005年對此路徑進(jìn)行了2次修訂，以回應(yīng)工業(yè)界和其他方面的請求，包括該政策的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)不一致，透明度需要提高，應(yīng)對此路徑進(jìn)行更多地宣介教育等[11]。加拿大衛(wèi)生部健康產(chǎn)品和食品司于2002年頒布了《附條件的符合通知指南》[Guidance Document,Notice of Compliance with conditions (NOC/c)]，并于2005、2011和2016年多次修訂[12]，對附條件符合通知的相關(guān)定義、目的、范圍、背景、上市所附特定條件、產(chǎn)品廣告和說明書要求等做了詳細(xì)地規(guī)定和說明。

歐盟的附條件批準(zhǔn)始于2004年，歐盟委員會(huì)(European Commission，EC)法規(guī)726/2004，Article 14-a，7M中明確表示，在與申請人協(xié)商后，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可附加某些特定義務(wù)(specific obligations，SO)后批準(zhǔn)新藥上市，該授權(quán)由監(jiān)管機(jī)構(gòu)每年審查一次[2]。2006年，EC法規(guī)委員會(huì)第507/2006號文件進(jìn)一步定義了附條件批準(zhǔn)(Conditional Marketing Authorization，CMA)的規(guī)定[13]，并在稍后頒布了附條件批準(zhǔn)的指南[Guideline on the scientific application and the practical arrangements necessary to implement Commission Regulation (EC) No 507/2006 on the conditional marketing authorisation for medicinal products for human use falling within the scope of Regulation (EC) No 726/2004][14]。

日本的對應(yīng)路徑名稱為“附條件早期批準(zhǔn)體系”(Conditional Early Approval System)，由厚生省分別于2017年7月(創(chuàng)新醫(yī)療器械)[15]和10月(藥品)[16]發(fā)布通知開始實(shí)施，通知中明確規(guī)定了附條件早期批準(zhǔn)體系的準(zhǔn)入條件、相關(guān)定義、關(guān)鍵程序、溝通交流、上市所附特定條件以及產(chǎn)品狀態(tài)變更等。該監(jiān)管體系于2019年12月立法，并于2020年9月生效[17,18]。

中國的附條件批準(zhǔn)始于2017年10月，由中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱《創(chuàng)新意見》)。其中明確指出：“(九)加快臨床急需藥品和醫(yī)療器械審評審批。對治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品醫(yī)療器械，臨床試驗(yàn)早期、中期指標(biāo)顯示療效并可預(yù)測其臨床價(jià)值的，可附帶條件批準(zhǔn)上市，企業(yè)應(yīng)制定風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃，按要求開展研究。”[19]2017年12月《臨床急需藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》發(fā)布，詳細(xì)規(guī)定了附條件批準(zhǔn)上市的基本條件、療效評價(jià)、上市申請、上市后要求和撤銷[20]。2019年12月1日新版《藥品管理法》施行，第二十六條規(guī)定“對治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價(jià)值的，可以附條件批準(zhǔn)，并在藥品注冊證書中載明相關(guān)事項(xiàng)”[21]。2020年3月30日，國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布《藥品注冊管理辦法》，其中專設(shè)章節(jié)明確了“附條件批準(zhǔn)”的范圍、同時(shí)申請優(yōu)先審評審批、申請程序上市后要求以及在何種情形下注銷已批準(zhǔn)文件等[6]。2020年4月，《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程序(征求意見稿)》(以下簡稱《工作程序》)發(fā)布，明確指出《工作程序》總體思路對應(yīng)FDA的加快審批通道。對附條件批準(zhǔn)的適用范圍和認(rèn)定條件、工作程序和工作要求做出了詳細(xì)規(guī)定[22]。2020年11月19日，《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》正式發(fā)布[23],在2017年征求意見稿的基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步的修改和完善。

澳大利亞于2018年3月開始實(shí)施“臨時(shí)批準(zhǔn)”(Provisional Approval)，頒布指南明確了臨時(shí)批準(zhǔn)的準(zhǔn)入條件、5個(gè)步驟以及實(shí)施時(shí)間計(jì)劃等，并為之配備了詳細(xì)的步驟程序文件[24]。

02世界主要國家和地區(qū)附條件批準(zhǔn)的關(guān)鍵要素對比

本文進(jìn)一步對比了以上主要國家/地區(qū)附條件批準(zhǔn)的關(guān)鍵要素，包括附條件批準(zhǔn)的定義/目的、準(zhǔn)入條件、上市前評價(jià)要求、上市所附特定條件等，如表2所示。

03討    論

通過以上的總結(jié)和對比，發(fā)現(xiàn)世界主要國家和地區(qū)自20世紀(jì)90年代以后陸續(xù)頒布了附條件批準(zhǔn)的相關(guān)法律法規(guī)和指南文件，其目的均是加速急需產(chǎn)品上市，滿足人們醫(yī)療需求。對于治療/預(yù)防/診斷有臨床急需的疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品，如果其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示了一定的有效性和安全性，經(jīng)評估提前上市的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可以批準(zhǔn)其提前上市，并要求申請人在一定期限內(nèi)完成上市所附特定條件，而后根據(jù)上市后研究的結(jié)果決定批準(zhǔn)產(chǎn)品完全上市或者撤市等。

從路徑命名上可以看出，美國更強(qiáng)調(diào)其“加速”的功能；加拿大、歐盟、日本和中國均強(qiáng)調(diào)了這一路徑是“附條件”的批準(zhǔn)，在獲批上市之后，需要申請人繼續(xù)完成上市所附特定條件；而澳大利亞更加強(qiáng)調(diào)了“臨時(shí)”這個(gè)要素，并給予這個(gè)“臨時(shí)批準(zhǔn)”提出了6年的期限要求，如果申請人在6年之內(nèi)未能證明產(chǎn)品上市所附特定條件要求的有效性和安全性，則這一批準(zhǔn)將失效。

世界主要國家和地區(qū)對附條件批準(zhǔn)的各相關(guān)要素做了詳略不同的規(guī)定。從準(zhǔn)入的適應(yīng)癥而言，美國只有一個(gè)條件為“嚴(yán)重或危及生命的疾病或情況”，加拿大為“嚴(yán)重，危及生命或嚴(yán)重衰弱的疾病或情況”；歐盟包含三種情況：“嚴(yán)重或危及生命的疾病”“公共衛(wèi)生急需”和“被認(rèn)定為罕見病藥的醫(yī)藥產(chǎn)品”；日本有兩種情況：“嚴(yán)重疾病”和“被認(rèn)定為罕見病的醫(yī)藥產(chǎn)品”；中國有三種情況：“嚴(yán)重危及生命”“公共衛(wèi)生急需”和“重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件”；澳大利亞只有一種，為“嚴(yán)重情況”。即針對“嚴(yán)重危及生命”的疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品，在以上各國均可以申請附條件批準(zhǔn)；針對“公共衛(wèi)生急需”的醫(yī)藥產(chǎn)品可以在歐盟和中國申請附條件批準(zhǔn)；而歐盟和日本允許罕見病藥品申請此路徑。在其他的準(zhǔn)入條件里，各主要國家和地區(qū)均強(qiáng)調(diào)了“未被滿足的醫(yī)療需求(無有效療法，或此療法比原有療法有突出優(yōu)勢)”，日本還增加了一條“確證性試驗(yàn)難以開展或者因?yàn)椴∪藬?shù)量少而需要很長的時(shí)間”?？梢姡毡镜臏?zhǔn)入條件較其他國家和地區(qū)嚴(yán)格。另外，加拿大和澳大利亞都明確規(guī)定了只有新藥和新增適應(yīng)癥可申請此路徑。

對于上市前評價(jià)的要求，美國強(qiáng)調(diào)了“和現(xiàn)有療法相比有明顯優(yōu)勢”以及“基于替代終點(diǎn)和中間臨床終點(diǎn)顯示的療效可以預(yù)測臨床獲益”；加拿大要求產(chǎn)品有“較確定的臨床獲益”、“在獲益風(fēng)險(xiǎn)評估的基礎(chǔ)上，安全性可接受”和“高質(zhì)量”，并明確指出產(chǎn)品的療效可基于替代終點(diǎn)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)或者單臂的小到中型Ⅲ期臨床試驗(yàn)；歐盟更加強(qiáng)調(diào)“獲益大于風(fēng)險(xiǎn)”，申請人后續(xù)可以提供“完整的數(shù)據(jù)”；日本要求比較簡單：“臨床試驗(yàn)不一定是確證性臨床試驗(yàn)，顯示了一定程度的有效性和安全性”即可；我國更加側(cè)重于“基于替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)”可以顯示療效并預(yù)測臨床價(jià)值，并強(qiáng)調(diào)了附條件批準(zhǔn)在“重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件”中的應(yīng)用；澳大利亞要求上市前數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品有“突出的治療優(yōu)勢”，而這一結(jié)果的得出可以基于替代終點(diǎn)、單臂試驗(yàn)、非隨機(jī)對照試驗(yàn)、中期分析、小的數(shù)據(jù)庫和亞組人群。因此可以看出，對于附條件批準(zhǔn)的上市前關(guān)鍵研究，各國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)沒有明確規(guī)定必須是Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)，有的國家甚至明確表示可以是Ⅲ期基于替代終點(diǎn)的單臂試驗(yàn)。而對于其效果評價(jià)，有的國家強(qiáng)調(diào)需要獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，如加拿大、歐盟和中國，有的國家強(qiáng)調(diào)其療效是基于替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)的，如美國、加拿大、中國和澳大利亞。

對于上市所附特定條件，美國、加拿大和澳大利亞均強(qiáng)調(diào)了“確證性試驗(yàn)”為第一要?jiǎng)?wù)；歐盟的“特定義務(wù)”可以是干預(yù)性試驗(yàn)也可以是觀察性研究，日本明確表示上市后研究可以是上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)和注冊研究。歐盟和日本上市后要求的標(biāo)準(zhǔn)較低，這和其準(zhǔn)入條件較高也是相關(guān)的。美國指南規(guī)定上市后確證性研究通常應(yīng)該使用臨床終點(diǎn)，但是使用替代終點(diǎn)更長時(shí)間的試驗(yàn)以及不同人群的試驗(yàn)亦可接受；而我國的“上市后臨床研究計(jì)劃”要求，根據(jù)替代終點(diǎn)和早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而附條件批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，應(yīng)設(shè)計(jì)并完成以臨床終點(diǎn)為主要終點(diǎn)指標(biāo)的確證性臨床試驗(yàn)；根據(jù)中間臨床終點(diǎn)而附條件批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，應(yīng)繼續(xù)完成確證性臨床試驗(yàn)。可見我國對上市后試驗(yàn)的研究終點(diǎn)比美國有更高的要求。在上市后研究之外，各國家和地區(qū)還有一些額外的上市后要求，如，美國要求申請人在獲批上市前提交說明書和廣告；加拿大要求提交上市后年度進(jìn)展報(bào)告、產(chǎn)品針對病人和醫(yī)護(hù)人員的教育材料、說明書和廣告，并加強(qiáng)上市后監(jiān)測；歐盟要求定期提交安全性報(bào)告和年度更新；日本要求為醫(yī)療機(jī)構(gòu)和其他機(jī)構(gòu)提供產(chǎn)品使用指南；我國要求藥品說明書明確產(chǎn)品為附條件批準(zhǔn)和加強(qiáng)上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等，大多集中在安全性和宣傳要求上。

綜上，本文對比了世界主要國家和地區(qū)附條件批準(zhǔn)的政策，發(fā)現(xiàn)其核心要求基本一致，但是在具體的細(xì)節(jié)要求上，各國家和地區(qū)各有側(cè)重，產(chǎn)生這一差別的原因可能與該國家和地區(qū)頒布政策的時(shí)代背景、創(chuàng)新制藥產(chǎn)業(yè)的狀態(tài)、國家政治體制、監(jiān)管理念等相關(guān)，還需要進(jìn)一步的研究。另外，世界各主要國家和地區(qū)附條件批準(zhǔn)的實(shí)施是否和政策要求相一致，以及各主要國家和地區(qū)附條件批準(zhǔn)的監(jiān)管實(shí)踐有何異同之處，值得進(jìn)一步研究。

引用本文

張曉方,朱楓,武陽豐*.世界主要國家和地區(qū)藥品附條件批準(zhǔn)上市政策綜述[J].中國食品藥品監(jiān)管,2021(12):79-86.