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Abstract  摘  要

 

本文分析了基于風險監(jiān)測的藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管目標定位，開展藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管方法研究，認為基于風險管理原則和質量源于設計的理念，采用統(tǒng)計過程控制技術對藥品生產(chǎn)關鍵工藝參數(shù)實施控制圖分析，進而分析生產(chǎn)過程的受控狀態(tài)，是對藥品生產(chǎn)質量創(chuàng)新監(jiān)管的有效方法，并分析了該模式下藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管的核心業(yè)務，進而提出信息化解決方案，為實現(xiàn)藥品生產(chǎn)質量精準監(jiān)管、靶向監(jiān)管，推動藥品生產(chǎn)過程動態(tài)監(jiān)測、持續(xù)合規(guī)，提供了方法和路徑。

 

This paper analyzes the target of drug manufacturing quality control based on risk monitoring and studies the method of drug manufacturing quality control. Based on the principles of risk management and quality by design (QbD), the author proposes using statistical process control (SPC) technique to analyze the critical process parameters of pharmaceutical production, and then analyzing the state of control in pharmaceutical manufacturing. This paper analyzes the focus of quality supervision control under this method and puts forward the IT solution, providing a path for realizing precision and targeted drug manufacturing quality control and promoting dynamic monitoring of the drug manufacturing process and continuous compliance.

 

Key words  關鍵詞

 

風險監(jiān)測；藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管；統(tǒng)計過程控制；關鍵工藝參數(shù)；關鍵質量屬性

 

risk monitoring; drug manufacturing quality control; statistical process control (SPC); critical process parameters (CPP); critical quality attribute (CQA)

 

一、研究背景

 

當前監(jiān)管部門在主動發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)質量風險與問題方面能力仍存在明顯短板。按照“四個最嚴”的要求，黨中央、國務院有關部門陸續(xù)印發(fā)了系列重要文件：2018 年印發(fā)《關于改革和完善疫苗管理體制的意見》；2019 年印發(fā)《疫苗管理法》，并修訂《藥品管理法》；2021 年印發(fā)《關于全面加強藥品監(jiān)管能力建設的實施意見》；2021 年印發(fā)《“十四五”國家藥品安全及促進高質量發(fā)展規(guī)劃》。上述法規(guī)文件均對強化藥品生產(chǎn)質量動態(tài)持續(xù)監(jiān)管提出明確要求。面對這些要求，監(jiān)管部門面臨巨大挑戰(zhàn)：監(jiān)管人員數(shù)量、專業(yè)能力、監(jiān)管手段、設施設備與產(chǎn)業(yè)發(fā)展、科技進步、風險防控需求不匹配，必須創(chuàng)新監(jiān)管方式方法。

 

當前，部分省級藥品監(jiān)管部門對藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管創(chuàng)新進行了不同程度的探索。但總的來看，相關工作缺乏系統(tǒng)化的方法論，缺乏開展監(jiān)管創(chuàng)新的技術標準和業(yè)務規(guī)范，也缺乏推進工作的業(yè)務模式和制度保障，急需進一步開展研究和探索，為系統(tǒng)化、集約化、規(guī)范化推進藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管創(chuàng)新奠定基礎。

 

二、基于風險監(jiān)測的藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管目標定位

 

1. 在質量源于設計理念指導下開展風險治理

 

按照質量源于設計的理念[1]，在藥品研發(fā)與設計階段，即確立藥品生產(chǎn)質量的關鍵風險點，作為今后質量改進、質量控制和質量監(jiān)管的重要依據(jù)。按照風險治理理念，藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管需盡可能覆蓋藥品生產(chǎn)全過程關鍵風險點。

 

2. 落實企業(yè)主體責任和政府監(jiān)管責任

 

生產(chǎn)企業(yè)作為藥品質量第一責任人，應履行對藥品生產(chǎn)質量的持續(xù)改進和控制。監(jiān)管部門履行監(jiān)督職能，主動監(jiān)測、發(fā)現(xiàn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質量風險，并采取法律措施。政府部門基于風險監(jiān)測的監(jiān)管行為，不替代企業(yè)自身質量控制責任。

 

3. 遵循科學性、合法性、經(jīng)濟性、保密性原則

 

推行基于風險監(jiān)測的監(jiān)管，要體現(xiàn)科學性、合法性、經(jīng)濟性、保密性原則。所采用的方法要經(jīng)過科學論證；所采取的行為要有法律依據(jù)；在經(jīng)濟上可行，不增加企業(yè)不合理的成本；不泄露企業(yè)商業(yè)機密。

 

三、基于風險監(jiān)測的藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管方法研究

 

ICH Q9 質量風險管理附錄I 列舉了可能用于行業(yè)及監(jiān)管機構的質量風險管理的9 類主要方法和工具[2] ：基本風險管理簡化方法，失效模式與影響分析（FMEA），失效模式、影響和關鍵性分析（FMECA），過失樹分析（FTA），危害分析和關鍵控制點（HACCP），危害源可操作性分析（HAZOP），初步危害源分析（PHA），風險排序和篩選，支持性統(tǒng)計學分析工具[3]。結合實際應用場景，重點選擇HACCP、統(tǒng)計過程控制圖和過程能力分析工具來監(jiān)測和預警藥品生產(chǎn)質量風險。

 

1.HACCP

 

HACCP 是確保產(chǎn)品質量、有效性及安全性的系統(tǒng)性、主動性及預防性工具，是一種結構化方法，應用技術和科學原理來分析、評估、預防及控制因產(chǎn)品設計、開發(fā)、生產(chǎn)及使用所致的危害源風險或不利后果。在對產(chǎn)品及工藝的理解足夠全面，足以支持關鍵控制點的識別時，HACCP 最能發(fā)揮價值，其分析輸出的風險管理信息，不僅在生產(chǎn)工藝中，在其他生命周期階段，都有助于對關鍵點進行監(jiān)測。

 

HACCP 由以下7 步組成：①進行危害源分析并為過程的每一步確定預防性措施。②確定關鍵控制點。③設立關鍵控制限度。④建立關鍵控制點的監(jiān)控體系。⑤制定糾正措施，以便在監(jiān)測表明關鍵控制點未處于受控狀態(tài)時采取這些措施。⑥建立體系，證實HACCP 系統(tǒng)有效運作。⑦建立記錄保存系統(tǒng)。

 

2. 統(tǒng)計過程控制和控制圖技術

 

制造過程中，即使工藝條件保持不變，仍不可避免存在影響參數(shù)一致性、穩(wěn)定性的隨機波動，有時還可能存在異常擾動。如果過程中只存在由隨機原因引起的起伏，不存在異常原因，則稱過程處于統(tǒng)計受控狀態(tài)。如果過程中存在異常原因的影響，則稱過程處于失控狀態(tài)。統(tǒng)計過程控制的作用就是對連續(xù)采集的工藝參數(shù)數(shù)據(jù)采用控制圖進行定量分析，確定工藝中是否存在異常起伏，從而對工藝過程是否處于統(tǒng)計受控狀態(tài)做出定量的判斷結論。當出現(xiàn)工藝失控或有失控傾向時，立即發(fā)出警報，以便及時查找原因，采取糾正措施，使工藝過程一直處于統(tǒng)計受控狀態(tài)。因此，統(tǒng)計過程控制是一項具有事前預防功能的技術。

 

控制圖又稱管理圖， 由美國貝爾實驗室著名質量管理學家、現(xiàn)代質量管理學奠基人之一的休哈特（Walter A.Shewhart）博士于1924 年首創(chuàng)，是對過程質量加以測定、記錄并進行控制的一種統(tǒng)計方法工具圖?？刂茍D在具有控制限的坐標系中， 用折線表示工藝參數(shù)特征值隨批次的變化情況，并根據(jù)數(shù)理統(tǒng)計原理， 從圖形上分析導致數(shù)據(jù)起伏變化的原因中是否存在異常原因， 從而判斷生產(chǎn)過程是否處于統(tǒng)計受控狀態(tài)。如果控制圖表明生產(chǎn)過程出現(xiàn)失控情況， 就應該停止生產(chǎn)，查找導致失控的原因，采取針對性措施，解決問題，維持生產(chǎn)過程的統(tǒng)計受控狀態(tài)。

 

統(tǒng)計受控狀態(tài)的判斷根據(jù)“小概率事件原理”，在控制圖中有8 條判斷生產(chǎn)過程失控的基本原則[5]。規(guī)則1 ：控制圖上有1點位于控制線以外。規(guī)則2 ：連續(xù)9 點落在中心線的同一側。規(guī)則3 ：連續(xù)6 點遞增或者遞減。規(guī)則4 ：連續(xù)14 點中相鄰點交替上下。規(guī)則5 ：連續(xù)3 點有2點落在中心線同一側的B 區(qū)以外。規(guī)則6 ：連續(xù)5 點有4 點落在中心線同一側的C 區(qū)以外。規(guī)則7 ：連續(xù)15 點落在中心線兩側的C 區(qū)內。規(guī)則8 ：連續(xù)8 點落在中心線兩側，且無一點在C區(qū)內（圖1）。

 

 

3. 工序能力指數(shù)分析

 

工序過程處于受控狀態(tài)，則可以開展工序能力指數(shù)評價。一般情況下，工藝參數(shù)的一致性體現(xiàn)了工序能力水平，通常使用標準偏差σ 來表示參數(shù)的一致性。對于正態(tài)分布，參數(shù)均值為μ 時，絕大部分參數(shù)值集中在μ±3σ范圍內（ 對應6σ）， 其比例為99.73%，代表參數(shù)的正常波動范圍幅度。因此，通常將6σ 稱為工序能力。為了綜合表示工藝水平滿足工藝參數(shù)規(guī)范要求的程度，引入工序能力指數(shù)（Cpk），Cpk=T（1-k）/6σ（T 為工藝參數(shù)規(guī)范范圍，k 為工藝參數(shù)分布均值對工藝參數(shù)規(guī)范中心值的偏離度）。Cpk 值實際上直接反映了工藝成品率的高低，也就定量地表征了該工序滿足工藝規(guī)范的能力。Cpk 值越大，工序滿足工藝規(guī)范能力越強，成品率越高。通常國內高水平要求Cpk 值達到1.67 以上[4]。

 

4. 相關性分析和回歸分析

 

相關性分析是指對兩個或多個具備相關性的變量元素進行分析，從而衡量兩個變量因素的相關密切程度。對藥品生產(chǎn)過程中的關鍵工藝參數(shù)與質量屬性進行相關性分析，進一步驗證其關聯(lián)性，同時也發(fā)現(xiàn)新的相關性，不斷發(fā)現(xiàn)/ 驗證對藥品關鍵質量屬性影響較大的參數(shù)組合。

 

回歸分析是確定兩種或兩種以上變量間相互依賴的定量關系的一種統(tǒng)計分析方法。在相關分析的基礎上，進一步進行回歸分析，探索關鍵質量屬性與關鍵工藝參數(shù)、關鍵物料屬性等變量之間相關關系潛在數(shù)學表達式，提高預測和控制風險的能力和水平[5]。

 

四、基于風險監(jiān)測的藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管核心業(yè)務分析

 

1. 確定藥品生產(chǎn)關鍵工藝參數(shù)

 

藥品生命周期內，為確保藥品的安全性和有效性，首先應當確定關鍵質量屬性，之后確定關鍵工藝，識別并確認關鍵工藝參數(shù)，獲得關鍵工藝參數(shù)和藥品或中間體質量的定量關系，并在產(chǎn)品生命周期中不斷更新，使其保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。

 

這意味著，在工藝開發(fā)及生產(chǎn)過程中的各項工藝變更，必須考慮各工藝參數(shù)對藥品質量可能產(chǎn)生的影響，以便做出正確的決定。其中， 識別并控制關鍵工藝參數(shù)十分關鍵， 一旦某一工藝參數(shù)被確定為關鍵工藝參數(shù)，就必須對其深入研究， 嚴格管理。關鍵工藝參數(shù)的識別，采取HACCP 或FMEA 方法[6]。

 

《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》附錄《確認與驗證》第六章工藝驗證第二十條規(guī)定[7] ：“企業(yè)應當有書面文件確定產(chǎn)品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。”關鍵質量屬性是指某種物理化學、生物學或微生物學的性質，應當有適當限度、范圍或分布保證預期的產(chǎn)品質量。ICH Q8（R2）對關鍵工藝參數(shù)進行了定義[1] ：關鍵工藝參數(shù)是這樣一個工藝參數(shù)，其變動會對關鍵質量屬性產(chǎn)生影響，因此應當對其進行監(jiān)測和控制，以保證該工藝能達到預期的質量。在藥物開發(fā)階段，應當建立風險管理模式。采用質量源于設計的方法，并使用科學的統(tǒng)計學工具來確認關鍵工藝參數(shù)。設計空間是已被證明的穩(wěn)健可靠的物料及工藝變量參數(shù)及其交互作用的多維組合，反映了關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)的相互作用。通過研究工藝參數(shù)與關鍵質量屬性之間的相互關系，確定關鍵工藝步驟及關鍵工藝參數(shù)的變化范圍，為確立設計空間提供科學依據(jù)。

 

2. 關鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)采集

 

工藝參數(shù)數(shù)據(jù)采集應包括：①數(shù)據(jù)采集方式和頻次。②數(shù)據(jù)批次的組成、每批包括的數(shù)據(jù)個數(shù)。③關于異常數(shù)據(jù)的剔除程序和原則。④測試儀器的選用和評價。⑤工藝參數(shù)采集要確保真實可信。

 

3. 參數(shù)偏差預警、偏差調查與處理

 

根據(jù)工藝參數(shù)數(shù)據(jù)特點，確定采用常規(guī)控制圖或特殊控制圖分析關鍵工序的統(tǒng)計受控狀態(tài)。如果根據(jù)判定規(guī)則，表明生產(chǎn)過程出現(xiàn)失控情況，即出現(xiàn)超標（outof specification，OOS）或超常（out of trend，OOT）， 應該停止生產(chǎn)，查找失控原因，開展偏差調查，并采取針對性措施，即采取糾正預防措施（correctiveaction and preventive action，CAPA），解決問題，維持生產(chǎn)過程的統(tǒng)計受控狀態(tài)[8-10]。

 

對失控問題進行分析時，首先確認是否是虛假失控，其次判斷是“好的失控”（比如有利于參數(shù)一致性的失控）還是“壞的失控”（產(chǎn)生不希望的結果的失控）。如果是壞的失控，應查找原因，采取措施，將其“消除”，直到恢復制造過程的統(tǒng)計受控狀態(tài)。如果是好的失控，也應查找原因，采取措施將其保持，使工藝水平在原有基礎上進一步提升，同時使工藝過程進入新的統(tǒng)計受控狀態(tài)（圖2）[4]。

 

 

4. 工序能力指數(shù)分析

 

工序能力指數(shù)用來表征工藝水平滿足工藝參數(shù)規(guī)范要求的程度。對于處于受控狀態(tài)的工序，根據(jù)工藝參數(shù)特點，選用合適的計算模型和方法，計算Cpk 值，并對結果進行分析。目前，國內和國際上對Cpk 值的基本要求分別是不得低于1.33 和1.5，高水平要求則分別是不得低于1.67 和2.0。如果工序能力指數(shù)計算結果偏低，提示工藝水平不滿足要求，同樣需要查找原因，解決問題，提升Cpk 值，滿足生產(chǎn)要求（圖3）[4]。

 

 

五、基于風險監(jiān)測的藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管信息化解決方案

 

1. 業(yè)務架構設計

 

基于誠信和自愿原則，生產(chǎn)企業(yè)與監(jiān)管部門簽訂誠信生產(chǎn)承諾書，嚴格按照批準工藝合規(guī)生產(chǎn)，并建設誠信生產(chǎn)前置機系統(tǒng)，實時將企業(yè)內部生產(chǎn)質量管理與分析數(shù)據(jù)，包括生產(chǎn)、檢驗數(shù)據(jù)和偏差分析處理結果，按照標準規(guī)范，提交前置機系統(tǒng)，接受監(jiān)管部門對其質量監(jiān)控。

 

監(jiān)管部門建立監(jiān)管系統(tǒng)，與企業(yè)誠信生產(chǎn)前置機系統(tǒng)對接，按照與企業(yè)的智能合約[12] 約定，接受來自企業(yè)誠信生產(chǎn)前置機系統(tǒng)風險預警數(shù)據(jù)及偏差處理信息，監(jiān)督企業(yè)是否建立完善的生產(chǎn)過程可追溯數(shù)據(jù)記錄體系，發(fā)現(xiàn)企業(yè)生產(chǎn)存在的質量風險，監(jiān)測企業(yè)是否對偏差進行規(guī)范處理，是否根據(jù)風險預警，對工藝進行持續(xù)有效改進。監(jiān)管部門根據(jù)風險研判，決策是否對企業(yè)啟動現(xiàn)場檢查?；陲L險監(jiān)測的藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管業(yè)務架構見圖4。

 

 

2. 系統(tǒng)核心功能設計

 

企業(yè)誠信生產(chǎn)前置機系統(tǒng)關鍵具備以下幾方面的支撐能力：①生產(chǎn)過程與檢驗過程記錄系統(tǒng)，關鍵是確保數(shù)據(jù)真實性，提供數(shù)字簽名保障。②能發(fā)現(xiàn)企業(yè)生產(chǎn)失控風險，并進行預警，提供多種預警模型庫和多種控制圖支持，能按照風險分類對風險等級進行研判。③基于區(qū)塊鏈技術支撐的智能合約授權[11]，在約定的風險狀態(tài)下， 接受監(jiān)管端監(jiān)管， 同時向監(jiān)管端開放風險預警信息。④能夠向監(jiān)管部門證明前置機系統(tǒng)的可靠性、不可篡改性、安全性。

 

監(jiān)管端系統(tǒng)關鍵支撐能力體現(xiàn)在：①根據(jù)與企業(yè)簽訂的智能合約，可以獲取來自企業(yè)端的風險信息以及查閱企業(yè)生產(chǎn)與檢驗記錄、偏差處理記錄。②對轄區(qū)企業(yè)進行風險統(tǒng)計分析和系統(tǒng)性風險研判。③對接日常監(jiān)管系統(tǒng)，根據(jù)風險分析結果，采取監(jiān)管措施。④能監(jiān)測被納管的前置機系統(tǒng)的運行異常狀態(tài)，如異常離線、位置移動等。

 

六、當前工作局限性及工作展望

 

1. 當前工作局限性分析

 

受限于當前制藥企業(yè)智能制造發(fā)展水平和對藥品生產(chǎn)質量管控科學規(guī)律認識仍不充分，目前的研究在如下方面存在局限性。

 

（1）數(shù)據(jù)來源方面：限于當前企業(yè)信息化水平，目前企業(yè)端前置機的數(shù)據(jù)來源于企業(yè)的相關數(shù)據(jù)記錄，由企業(yè)基于誠信的前提提交，即這些數(shù)據(jù)不一定是從生產(chǎn)線或檢測設備上傳的原始記錄數(shù)據(jù)，系統(tǒng)無法核驗數(shù)據(jù)的真實性（系統(tǒng)通過區(qū)塊鏈技術存證上傳，作為今后企業(yè)誠信檔案）。

 

（2）風險分析與預警能力方面：主要基于對藥品生產(chǎn)過程中，關鍵工藝參數(shù)的統(tǒng)計過程控制和控制圖技術、相關性分析與回歸分析，分析模型不夠豐富，企業(yè)對于偏差是否進行適當處置，缺乏有效監(jiān)管手段。

 

（3）法規(guī)支持方面：目前暫時沒有藥品生產(chǎn)質量信息化監(jiān)管相關的法規(guī)，本文僅要求企業(yè)基于誠信自愿原則，建設企業(yè)端前置機系統(tǒng)。企業(yè)采取統(tǒng)計過程控制方法進行生產(chǎn)質量控制，目前國內企業(yè)還不是很普及，需要培訓引導。

 

2. 未來展望

 

（1） 分類分批推廣基于風險監(jiān)測的藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管工作。基于當前企業(yè)信息化實際水平， 擬分三步走：首先實現(xiàn)藥品生產(chǎn)與檢驗記錄電子化，其次逐步實現(xiàn)生產(chǎn)與檢驗數(shù)據(jù)自動化采集， 最后全面實現(xiàn)對生產(chǎn)質量風險實時分析與預警。優(yōu)先推進有法規(guī)支持的疫苗等高風險品種開展試點。

 

（2）探索建立信息化監(jiān)管相關制度與標準。充分與已有制度銜接，如與駐場監(jiān)督員制度、現(xiàn)場檢查制度、質量授權人制度等結合，探索研究信息化監(jiān)管相關政策制度，同時推進相關數(shù)據(jù)標準、安全存儲標準的研制。

 

（3）完善充實生產(chǎn)質量風險研判算法模型庫。提供針對不同品種不同工藝條件下多維度質量風險研判模型，覆蓋藥品生產(chǎn)全過程質量控制，除關鍵工藝參數(shù)控制外，還包括變更與偏差管理監(jiān)控、原輔料使用控制、環(huán)境潔凈控制、產(chǎn)品放行控制等環(huán)節(jié)。

 

（4）探索工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)架構下藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管實現(xiàn)機制。工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)已經(jīng)逐步成為智能制造的“新基建”，研究工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)架構下藥品生產(chǎn)和檢驗數(shù)據(jù)自動采集、分析、應用、安全授權的新模式，促進藥品生產(chǎn)質量監(jiān)管與工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)融合發(fā)展[12]。