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晶體結構的變化是由晶態(tài)三維框架內(nèi)分子堆積和分子間相互作用的差異引起的。分子堆積的方式由分子結構本身決定，也可能因為形成穩(wěn)定的分子間相互作用（如氫鍵）的差異，從而產(chǎn)生不同密度的結構。因此，多晶型將具有不同的晶格能量，進而控制材料的物理性質和行為。

藥物的固態(tài)形式，包括鹽型，多晶型，共晶及無定形，對藥物的理化性質，如吸濕性、溶解度、溶出速率、光學性質，以及生物藥劑學特性，可生產(chǎn)性和生物利用度等產(chǎn)生很大的影響。由此可見新藥開發(fā)固態(tài)形式篩選的重要作用。固態(tài)形式是連接藥物分子與藥物產(chǎn)品的紐帶。在新藥開發(fā)的過程中，盡快確定開發(fā)的優(yōu)勢晶型將會大大推進項目進度，節(jié)省時間與資源。

因此，如何通過表征不同固態(tài)形式的API的理化性質，助力固態(tài)形式的確定，是新藥發(fā)現(xiàn)階段重要的一步。下面將介紹與剖析與API固態(tài)形式與API溶解度，溶出，生物利用度及穩(wěn)定性的“愛恨情仇”。

1固態(tài)形式與溶解度、溶出速率

API分子的堆積形式的差異造就了多晶型現(xiàn)象，多晶型化合物具有不同的晶格，進而影響了同一分子不同晶型的溶解度差異。如表1，不同多晶型物之間的溶解度差異通常小于10倍。API分子以長程無序，短程有序的無定形形式出現(xiàn)，由于其打破了分子間的晶格能，處于熱力學不穩(wěn)定狀態(tài)，大大提高API分子的溶解性。如表2，無定形和結晶結構之間的溶解度差異可高達數(shù)百倍；無定形形式最小可以分子形式分散，極大提高API的溶出速率。

許多晶型藥物在結晶過程中摻入了溶劑分子或者水分子，溶劑分子進入晶格形成溶劑化物，水分子構成晶格，稱之為水合物?；谌軇┓肿有纬傻娜軇┗衔镌谛纬扇軇┗锏娜軇┲械娜芙舛仁冀K低于單獨API分子形成晶型藥物，在水中溶解度恰恰相反，此原理與共溶劑處方的設計用于難溶性藥物的如出一轍?；谒肿有纬傻乃衔镌谒械娜芙舛纫陀跓o水物，如水合咖啡因在水中的溶解度比無水咖啡因低得多，但水合物在乙醇中的溶解度比無水咖啡因高得多。

最著名的多晶型物對溶解度和溶出度影響的例子是蛋白酶抑制劑-利托那韋。Ritonivir(ABT-538)于1996年3月獲得FDA批準，在使用晶型I的產(chǎn)品推出2年后，人們發(fā)現(xiàn)了一種新的熱力學穩(wěn)定晶型，即晶型II。這兩種晶型在其物理性質（例如溶解度和溶出速率）上存在很大差異。表3顯示了這兩種形式的溶解度差異。市售制劑是一種半固體制劑，由幾乎飽和的I型溶液組成。由于II型在配方所用溶劑中的溶解度要低得多，因此相對于II型而言它是過飽和的。這最終迫使制造商從市場上召回原始制劑。

許多化合物具有可電離的基團，因此可以與適當?shù)姆措x子形成鹽。改變鹽的形式會改變?nèi)芙舛?、溶出速率，進而影響其生物利用度、PK曲線，甚至毒性。

2固態(tài)形式與生物利用度

許多水溶性差的化合物的吸收率取決于藥物溶出速度，即溶出限制藥物吸收。固態(tài)形式（如無定形、不同的多晶型物或溶劑化物）的差異，會對化合物溶解度和溶出速率產(chǎn)生影響，進而影響制劑成品生物利用度。對于無定形或亞穩(wěn)態(tài)結晶形式具有較高生物利用度的化合物，當其固態(tài)形式發(fā)生，改變?yōu)槿芙舛容^低、熱力學更穩(wěn)定的形式可能會導致其生物利用度無法滿足要求。其他PK參數(shù)如Cmax和Tmax也可能受到固態(tài)形式（多為多晶型轉變）變化的影響。通常情況下，較差的生物利用度(<20%)會導致劑量間的差異、藥物水平的變化更大、藥理作用控制不佳、毒性作用控制不佳以及成本增加。

化合物ZL006是一種二硫代吡咯酮小分子，在動物模型中發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶和環(huán)磷酰胺等化療藥物誘導的白細胞減少后能夠促進外周白細胞。但是其常規(guī)混懸劑的低口服生物利用度(<1%)是通過口服給藥進行臨床前評估的障礙?；谟嬎銠C預測和從處方前研究中對分子的理解，選擇了固體分散方法。在大鼠中進行的初步劑量遞增藥代動力學研究表明，在口服給藥固體分散體后，體內(nèi)暴露量以劑量比例方式從12.5mg/kg增加到50mg/kg，口服生物利用度約為50%。

3固態(tài)形式和穩(wěn)定性

可靠結果的分析都建立在化合物具有足夠的化學穩(wěn)定性。對于具有生物利用度的化合物，它們需要在胃液和腸液中具有足夠的穩(wěn)定性。成功制備成產(chǎn)品的化合物，需要在產(chǎn)品的保質期內(nèi)保持穩(wěn)定。這些穩(wěn)定性要求具有不同的含義和不同的尺度，因此需要不同的研究和標準。

如果化合物作為結晶藥物在化學上不穩(wěn)定，那么開發(fā)口服劑型的難度將非常大。如果化合物作為無定形材料不穩(wěn)定，但是作為結晶藥物穩(wěn)定，風險可能不會那么高。但控制原料藥制造和制劑過程中的無定形含量可能會成為一項重大挑戰(zhàn)。早期選擇鹽和多晶型篩選，包括考慮原輔料相容性和各種加工參數(shù)的影響，對于評估可開發(fā)性的關鍵決策至關重要。

其中，鹽的形成對于化合物化學穩(wěn)定性的影響，主要因為不同的微環(huán)境pH值及特定晶格中不同的分子排列，如與游離堿相比，GG818的鹽酸鹽顯示出顯著改善的光穩(wěn)定性。人們懷疑鹽酸鹽晶格中的光不穩(wěn)定官能團與游離堿相比可能更不易受光照射，或者在晶格中具有不同的“微環(huán)境”，因此，具有不同的光化學穩(wěn)定性。

4小結

新藥發(fā)現(xiàn)階段，選擇具有良好的安全性，有效性，穩(wěn)定性及可生產(chǎn)性的優(yōu)勢晶型，對于推進新藥項目快速開展臨床研究至關重要。而優(yōu)勢晶型篩選，即固態(tài)形式的篩選需要對于不同形式固態(tài)形式API的理化性質甚至體內(nèi)的PK研究進行研究，最終得到可開發(fā)的晶型。當然不同的研究階段，研究的深度與廣度是不同的，但是還是需要時刻關注不同固態(tài)形式API與API溶解度，溶出，生物利用度及穩(wěn)定性等理化性質之間的關系，為后續(xù)制劑開發(fā)奠定基礎。

參考文獻：

1.Preformulation Studies and Enabling Formulation Selection for an Insoluble Compound at Preclinical StagedFrom In Vitro, In Silico to In Vivo.

2.Impact of solid state properties on developability assessment of drug candidates.

3. A strategic approach to the salt selection of an insoluble drug candidate.