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藥品上市后變更管理是藥品全生命周期管理的重要組成部分，由于技術(shù)進步、設(shè)備提升、藥典及標(biāo)準(zhǔn)提高等原因，絕大多數(shù)制藥企業(yè)都需要對已上市品種進行變更研究，才能保證已上市產(chǎn)品持續(xù)符合不斷更新的技術(shù)要求。藥品上市許可持有人是變更研究的主體，監(jiān)管機構(gòu)鼓勵持有人不斷改進和優(yōu)化已上市產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，持續(xù)提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。本文結(jié)合補充申請的審評情況，從化學(xué)藥品上市后變更管理的基本框架及藥品上市許可持有人在已上市化學(xué)藥品變更管理中的職責(zé)等方面進行討論，并結(jié)合案例進行分析，探討持有人如何依法做好上市后產(chǎn)品的變更管理。

 

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，藥品生產(chǎn)條件在持續(xù)改善，已上市產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)在動態(tài)變更中不斷完善。藥品上市許可持有人( 下文簡稱持有人) 是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系; 根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會( ICH) 有關(guān)技術(shù)指南制定實施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風(fēng)險管理要求，結(jié)合產(chǎn)品特點，經(jīng)充分研究、評估和必要的驗證后確定變更管理類別。監(jiān)管機構(gòu)鼓勵已上市產(chǎn)品在動態(tài)變更中能夠融入更多的新技術(shù)、新設(shè)備、新工藝，在動態(tài)變更中不斷完善已上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，以實現(xiàn)患者風(fēng)險最小化、獲益最大化。

 

原輔包關(guān)聯(lián)審評制度的實施對持有人提出了更多要求，持有人應(yīng)當(dāng)時刻關(guān)注產(chǎn)品中所使用原輔包的質(zhì)量。原輔包的各項變更( 如生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場地、批量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等變更) 都可能對制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響。鼓勵持有人與原輔包生產(chǎn)商或供應(yīng)商簽訂質(zhì)量保證協(xié)議，并對其進行現(xiàn)場審計。與原輔包生產(chǎn)商或供應(yīng)商保持良好溝通，當(dāng)原輔包發(fā)生變更時，能夠保證持有人及時獲知相關(guān)變更信息，對變更風(fēng)險進行評估，開展相關(guān)變更研究，必要時進行補充申請。

 

新修訂的《藥品管理法》對持有人提出了更多要求，持有人需要不斷提升質(zhì)量管理、風(fēng)險防控及責(zé)任賠償?shù)饶芰?，只有這樣才能在日益激烈的競爭中脫穎而出，才能更好地管理好已上市產(chǎn)品質(zhì)量。下文主要從化學(xué)藥品上市后變更管理的基本框架及持有人在已上市化學(xué)藥品變更管理中的職責(zé)等方面展開論述。

 

1化學(xué)藥品上市后變更管理的基本框架

 

關(guān)于藥品上市后研究和變更的相關(guān)內(nèi)容主要體現(xiàn)在新版《藥品注冊管理辦法》的第五章第一節(jié)，對變更實施分類管理，具體分為審批類變更、備案類變更和報告類變更。藥品上市后變更管理的基本框架見圖 1。

 

 

變更管理類別分為重大變更、中等變更和微小變更，分別按照《藥品上市后變更管理辦法( 試行) 》有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告，持有人應(yīng)對報送資料的真實性、準(zhǔn)確性和完整性負(fù)責(zé)。本文主要針對重大變更進行討論分析，文章內(nèi)容僅代表個人觀點。

 

2 持有人在已上市化學(xué)藥品變更管理中的職責(zé)

 

2020年7月1日新實施的《藥品注冊管理辦法》明確了持有人在變更研究中的主體責(zé)任，其中第七十六條規(guī)定: 持有人應(yīng)當(dāng)主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續(xù)管理。新版《藥品注冊管理辦法》要求持有人持續(xù)關(guān)注已上市產(chǎn)品的處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性趨勢等，主動淘汰落后的產(chǎn)能，更新不符合現(xiàn)行技術(shù)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，做好已上市產(chǎn)品的變更管理。

目前已全面進入藥品的全生命周期管理階段，藥品的全生命周期主要包括先導(dǎo)物的篩選、非臨床試驗、臨床試驗、上市后研究及再評價、上市后變更以及撤市等階段［1］，藥品上市許可持有人制度要求持有人對藥品全生命周期的各個階段依法承擔(dān)主體責(zé)任。

變是絕對的，不變是相對的。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，藥品生產(chǎn)條件在持續(xù)改善，已上市產(chǎn)品也應(yīng)在動態(tài)變更中不斷完善。針對一些老品種，獲批較早，當(dāng)時的技術(shù)要求較低，顯然已不符合現(xiàn)行的技術(shù)要求。監(jiān)管機構(gòu)希望老品種通過處方工藝變更及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升等措施，達(dá)到研究者、企業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)的共同目標(biāo): 持續(xù)為患者提供有效、相對安全、風(fēng)險可控的藥品［2］。這就要求持有人及時主動追蹤先進的技術(shù)要求，當(dāng)發(fā)現(xiàn)已上市品種在某方面存在缺陷時，主動開展變更研究，在變更中不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量。

新版《藥品注冊管理辦法》第四章規(guī)定了藥品加快上市的4個注冊程序: 突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評審批程序及特別審批程序。經(jīng)以上4種加快程序獲批的產(chǎn)品，相對正常批準(zhǔn)路徑上市的藥品來說，上市前研究可能不夠充分，在這種情況下，上市后變更管理更加重要。持有人應(yīng)當(dāng)積極主動開展藥品的上市后研究，在商業(yè)化階段積累更多數(shù)據(jù)，不斷豐富產(chǎn)品的處方工藝等相關(guān)數(shù)據(jù)，使產(chǎn)品的處方工藝、中間體內(nèi)控及過程控制等不斷完善，保證處方工藝及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)健性。如需變更，持有人應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對藥品變更進行充分研究和驗證，并評估變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，按照變更程序提出補充申請、備案或者年報，不斷完善通過加速通道獲批產(chǎn)品的研究數(shù)據(jù)，在動態(tài)管理中不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量。

筆者結(jié)合自己的審評經(jīng)驗，對上市后產(chǎn)品典型的變更事項進行簡單梳理，并結(jié)合案例進行分析，探討持有人在各變更事項中的職責(zé)。

 

3案例分析

 

3.1 處方工藝變更

 

由于技術(shù)進步、設(shè)備提升、藥典及標(biāo)準(zhǔn)提高等原因，絕大多數(shù)制藥企業(yè)都會對最初批準(zhǔn)的處方工藝進行變更，這已成為行業(yè)的普遍行為。下面結(jié)合案例分析來探討處方工藝變更中持有人的主體責(zé)任。

案例 1: 

目前，我國仍有大量品種批準(zhǔn)時間較早，處方工藝及質(zhì)量研究基礎(chǔ)薄弱，正在進行的口服固體制劑和注射劑一致性評價工作為提升口服固體制劑和注射劑的質(zhì)量提供了有力保障。但目前還有很多獲批較早的品種( 如貼劑、軟膏、乳膏、滴眼液、噴霧劑等) 尚未開展一致性評價工作，其處方工藝及質(zhì)量研究可能均有待完善。因此，鼓勵持有人對上述類別的產(chǎn)品以原研品為對照藥，積極開展處方工藝變更研究，以更好的保障上市后產(chǎn)品的質(zhì)量和療效。

案例 2: 

自 2018年在沙坦類降壓藥物中發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)以來，亞硝胺雜質(zhì)問題已愈演愈烈。該問題的不斷發(fā)酵，反映出行業(yè)對該雜質(zhì)的科學(xué)認(rèn)知在不斷加深。很多文獻(xiàn)資料［3－4］指出某些溶劑( 二甲基甲酰胺) 與亞硝酸鈉在酸存在的情況下會形成N-亞硝胺類雜質(zhì)。歐盟和美國 FDA 均針對亞硝胺雜質(zhì)問題進行了多次回應(yīng)，并發(fā)布了相關(guān)技術(shù)指南［5－6］。FDA于2020年9月1日發(fā)布題為《人用藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制》的技術(shù)指南立即生效，該指南反映了 FDA關(guān)于亞硝胺雜質(zhì)的當(dāng)前看法，介紹了可能引入亞硝胺雜質(zhì)的條件，并給原料藥和制劑生產(chǎn)商提供了一些建議，包括風(fēng)險評估及檢測和防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量超出可接受水平應(yīng)采取的措施等［6］。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2020年11月30日發(fā)布了《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》，該指導(dǎo)原則建議“對于已上市藥品，藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)主動對亞硝胺類雜質(zhì)存在的風(fēng)險進行評估，若存在潛在的亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生風(fēng)險，可參照本指導(dǎo)原則以及其他相關(guān)指導(dǎo)原則的要求進行研究，根據(jù)研究結(jié)果采取相應(yīng)的措施，以防止或最小化患者亞硝胺類雜質(zhì)的暴露”。因此，對于國內(nèi)沙坦類、雷尼替丁類、二甲雙胍類等相關(guān)產(chǎn)品，持有人應(yīng)主動評估制劑的處方工藝或原輔包引入亞硝胺類雜質(zhì)的潛在風(fēng)險。如果產(chǎn)品中確實可能產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)，建議持有人依據(jù)指導(dǎo)原則要求，制定合理的控制策略，必要時可進行處方工藝的變更研究，來規(guī)避亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險。

案例 3: 

活性炭作為除熱原的有效手段，曾在我國注射劑生產(chǎn)中廣泛使用，但是該工藝有明顯的缺點，如活性炭中的可溶性雜質(zhì)進入藥液而無法去除、生產(chǎn)車間潔凈區(qū)和空調(diào)凈化系統(tǒng)容易被污染等，目前已普遍被制藥工業(yè)發(fā)達(dá)國家淘汰［7］。2020年11月30日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》，建議注射劑生產(chǎn)中不使用活性炭［8］。因此，持有人為有效控制熱原( 細(xì)菌內(nèi)毒素) ，需加強對原輔包、生產(chǎn)過程等的控制。

 

3.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

 

隨著新技術(shù)的發(fā)展，不斷地改進或優(yōu)化方法，使項目設(shè)置更科學(xué)、合理，方法更成熟、穩(wěn)定，操作更簡便、快捷，結(jié)果更準(zhǔn)確、可靠［9］。此外，各國藥典標(biāo)準(zhǔn)及 ICH 指導(dǎo)原則也在不斷更新，一些老品種當(dāng)時獲批的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很可能已經(jīng)不符合現(xiàn)行的技術(shù)要求。建議持有人主動追蹤最新的技術(shù)要求及現(xiàn)行版各國藥典的規(guī)定，當(dāng)已上市產(chǎn)品已不符合最新的技術(shù)要求時，持有人應(yīng)及時開展相關(guān)研究，并及時更新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)保證產(chǎn)品質(zhì)量。而現(xiàn)實情況是，很多持有人并沒有主體責(zé)任意識，很少會主動更新陳舊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，除非監(jiān)管機構(gòu)要求持有人去完善相關(guān)品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。下面結(jié)合案例分析來探討質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更中持有人的主體責(zé)任。

案例 1: 

蒙脫石，《中華人民共和國藥典》2015年版中蒙脫石吸附力檢查方法是以硫酸士的寧為標(biāo)志物，因其屬于A類劇毒物質(zhì)，且國內(nèi)尚無生產(chǎn)，長期依賴于進口，該物質(zhì)對環(huán)境造成污染并存在很大的安全隱患［10］; 新版藥典已修訂為采用三氯六氨合鈷( Ⅲ) 替代硫酸士的寧作為標(biāo)志物，具有無毒、廉 價、易得的優(yōu)點。隨著《中華人民共和國藥典》2020年版的頒布實施，持有人應(yīng)主動進行相關(guān)分析方法的變更，按照變更指導(dǎo)原則的要求開展變更研究。

案例 2: 

針對大容量腸外營養(yǎng)液產(chǎn)品，美國聯(lián)邦法規(guī)21CFＲ201． 323 中明確規(guī)定該類制劑中鋁的含量不得超過25 μg·L － 1［The aluminum content of large volume parenteral ( LVP) drug products used in total parenteral nutrition ( TPN) therapy must not ex- ceed 25 micrograms per liter ( μg·L － 1) ］，文獻(xiàn)顯示鋁超過一定量會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨髓系統(tǒng)產(chǎn)生毒性［11］，但我國早期獲批的相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中基本都未考察鋁。目前國內(nèi)無相關(guān)法規(guī)要求，指導(dǎo)原則中也基本未提及對鋁的控制。針對此類情況，建議持有人對大容量腸外營養(yǎng)液產(chǎn)品中的鋁進行評估，根據(jù)研究結(jié)果確定是否需在產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中加以控制。

 

3.3 包材變更

 

隨著認(rèn)知的不斷深入，部分已上市產(chǎn)品的包裝材料可能在保護性、功能性及密封性等方面存在問題，持有人應(yīng)當(dāng)對存在問題的產(chǎn)品開展風(fēng)險評估，根據(jù)評估研究結(jié)果決定是否需要進行包材的變更研究，以保證產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)符合要求。下面結(jié)合案例分析來探討包材變更中持有人的主體責(zé)任。

案例 1: 

某注射液，pH為堿性，對玻璃材質(zhì)的要求比較苛刻，美國藥典建議保存在單劑量玻璃或塑料容器中，玻璃容器最好是Ⅰ型玻璃 ( 即中性硼硅玻璃) 。鈉鈣玻璃容器難以耐受該注射液。已有證據(jù)顯示，即使采用中性硼硅玻璃，如果玻璃容器生產(chǎn)工藝控制不佳，仍可能不適用于該堿性注射液。美國上市的采用玻璃容器包裝的同品種均為中性硼硅玻璃，但是也屢因藥瓶內(nèi)檢出顆粒物出現(xiàn)多起召回事件［12］。早期受國內(nèi)包裝材料工業(yè)發(fā)展和成本因素的制約，大量國產(chǎn)注射劑使用了鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃等材質(zhì)的包裝，這些包裝材料在許多國家都是不允許用于注射劑等高風(fēng)險制劑的，低劣的包裝可能影響藥品質(zhì)量，甚至?xí)o臨床使用帶來風(fēng)險［7］。另外，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局《藥品包裝用材料、容器管理辦法》和原國家經(jīng)濟貿(mào)易委員會第32號 令《淘汰落后生產(chǎn)能力、工藝和產(chǎn)品的目錄》( 2002 年6月2日公布，2002年7月1日起施行) 的規(guī)定，安瓿包裝粉針劑屬于原國家食品藥品監(jiān)督管理總局明令淘汰產(chǎn)品。

針對上述情形，持有人應(yīng)主動開展包材迭代變更工作。

案例 2: 

某口服溶液劑的內(nèi)包材為聚氯乙烯/聚乙烯復(fù)合硬片。根據(jù) 2014年4月中國食品藥品檢定研究院發(fā)布的《藥包材生產(chǎn)申請技術(shù)審評資料申報要求( 試行) 》( 中檢包材函【2014】63號) 相關(guān)規(guī)定: 液體制劑用含聚氯乙烯的藥包材產(chǎn)品( 除腹膜透析、沖洗液用外) 均不予再注冊( 如聚氯乙烯/低密度聚乙烯液體藥用復(fù)合硬片等) 。根據(jù)該文件的相關(guān)規(guī)定，該口服溶液劑所使用的內(nèi)包材含有聚氯乙烯成分，聚氯乙烯存在藥用安全和環(huán)境保護方面的風(fēng)險隱患。有文獻(xiàn)［13］指出: 聚氯乙烯材質(zhì)的內(nèi)包材浸出物中含有鄰苯二甲酸酯類［如鄰苯二甲酸二異辛酯( DEHP) ］增塑劑，此類增塑劑具有致癌性或生殖毒性，《藥包材生產(chǎn)申請技術(shù)審評資料申報要求( 試行) 》( 中檢包材函【2014】63號) 已禁止該材質(zhì)的包材在液體制劑中使用。在這種情況下，建議持有人主動排查在產(chǎn)同類品種所使用的內(nèi)包材是否含有聚氯乙烯，評估安全性風(fēng)險，如存在安全隱患，可考慮開展包材變更研究。

 

3.4 規(guī)格變更

 

藥品規(guī)格的確定必須符合科學(xué)性、合理性和必要性的原則。申請的藥品規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量、劑型特點等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量［14］。目前已上市品種中有些規(guī)格不合理產(chǎn)品，這些品種是基于當(dāng)時的認(rèn)知獲批的，對于該類品種的變更研究需謹(jǐn)慎處理。下面結(jié)合案例分析來探討規(guī)格變更中持有人的主體責(zé)任。

案例: 某藥品申請新增0.25g規(guī)格，但是原研及同品種說明書顯示成人單次劑量為0.5g，擬新增規(guī)格低于成人最小單次給藥劑量的要求，不符合現(xiàn)行的技術(shù)要求［14 － 15］。持有人針對該規(guī)格變更事項做了大量的研究，最終可能會因立題不合理問題造成時間和成本的浪費。所以，持有人在做變更研究前，首先應(yīng)對規(guī)格的立題合理性進行評估，要及時停止立題不合理的變更研究項目，避免時間和成本的浪費。

 

3.5 貯藏條件變更

 

貯藏條件變更一般為重大變更［16］。仿制藥的貯藏條件應(yīng)參考參比制劑制定，穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。若貯藏條件發(fā)生變更，應(yīng)提供充分的變更依據(jù)。下面結(jié)合案例分析來探討貯藏條件變更中持有人的主體責(zé)任。

案例: 

某注射劑由“密閉，不超過25 ℃ 保存”變更為“密閉，陰涼處保存”。國內(nèi)已上市同品種的貯藏條件為“密閉，不超過25 ℃ 保存”，參比制劑貯藏條件為“室溫保存”，擬定的貯藏條件較已上市同品種及參比制劑均更加嚴(yán)苛。該變更事項在一定程度上反映出產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性可能低于已上市同品種和參比制劑。持有人應(yīng)確定品種的處方工藝是否合理或所使用的原輔料及內(nèi)包材是否存在質(zhì)量缺陷，全面分析產(chǎn)品穩(wěn)定性差的根本原因，而不能因為產(chǎn)品自身穩(wěn)定性問題而降低貯藏條件的要求。如存在其他質(zhì)量缺陷應(yīng)及時進行變更研究，以更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。

 

4結(jié)語

 

獲得上市批準(zhǔn)的藥品并不是一勞永逸的，科學(xué)技術(shù)在不斷進步，人類認(rèn)知在不斷深入，已上市藥品也應(yīng)在動態(tài)管理中不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量［17－18］。隨著藥品上市許可持有人及關(guān)聯(lián)審評制度的全面實施，持有人在藥品全生命周期管理中的責(zé)任和義務(wù)越來越大，持有人應(yīng)不斷提升質(zhì)量管理、風(fēng)險防控及責(zé)任賠償?shù)饶芰?，持續(xù)做好藥品的上市后變更管理。

持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，為更好地做好已上市產(chǎn)品的變更管理，要加強學(xué)習(xí)，主動提升變更管理能力和水平以及自身的研發(fā)能力和生產(chǎn)能力，更好地保障產(chǎn)品質(zhì)量，持續(xù)提高創(chuàng)新水平，不斷提高產(chǎn)品競爭力。

正文所列舉的變更事項并不能涵蓋已上市化學(xué)藥品變更的所有情況，持有人應(yīng)根據(jù)品種的實際情況，做到具體問題具體分析。針對變更管理的具體細(xì)則詳見《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》，同時也可以考慮參照 ICH Q12中的變更管理工具主動對已上市藥品進行持續(xù)改進和創(chuàng)新。