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近年來(lái)，無(wú)定形固體分散體（ASD）在提高水溶性差的藥物的口服生物利用度方面展現(xiàn)了巨大的潛力，以至于開發(fā)ASD以增加溶解度限制吸收藥物，一直為制藥界所津津樂(lè)道。與結(jié)晶的多晶型藥物相比，ASD使API由晶態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿訜o(wú)序，高自由能，較小粒度，較高的表面積以及較高的潤(rùn)濕性的無(wú)定形態(tài)，提供更快的溶出速率和更高的表觀溶解度。其他藥物增溶策略，如助溶劑或自乳化藥物遞送系統(tǒng)等液體或半固體劑型，其制造成本高，表面活性劑和/或溶劑含量過(guò)高，有時(shí)可能無(wú)法被監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受。

當(dāng)然，開發(fā)ASD也是具有巨大的挑戰(zhàn)，其中最突出的問(wèn)題是ASD缺乏熱力學(xué)穩(wěn)定性。通常用于克服無(wú)定形活性藥物成分的穩(wěn)定性問(wèn)題的方法之一是將它們與藥學(xué)上可接受的聚合物一起配制以形成ASD。形成分子間相互作用（氫鍵、離子相互作用或偶極-偶極相互作用）的能力是形成無(wú)定形分子分散體的最重要標(biāo)準(zhǔn)之一。API與聚合物在完全混溶的情況下，API分子的分子遷移率降低和/或通過(guò)API-聚合物相互作用抑制成核和晶體生長(zhǎng)，保證了ASD的物理穩(wěn)定性。這樣伴隨著ASD在難溶性藥物開發(fā)中的突出優(yōu)勢(shì)和ASD開發(fā)中尖銳問(wèn)題的解決，也讓ASD增溶策略在“增溶界”脫穎而出。

談過(guò)了什么使固體分散體，固體分散體的分類，為什么開發(fā)固體分散體，固體分散體的開發(fā)的難點(diǎn)以及聚合物在固體分散體開發(fā)中發(fā)揮的巨大作用，尤其是HPMCAS，今天我們不妨回歸到最初的起點(diǎn)，談?wù)剢渭兊腁PI無(wú)定形態(tài)與晶態(tài)在理化性質(zhì)上的差異，知其然知其所以然，更好的讓我們認(rèn)識(shí)ASD及其開發(fā)中的關(guān)注點(diǎn)和矛盾點(diǎn)，兩者理化性質(zhì)之差異如表1所示。

 

 

1.雙折射現(xiàn)象：眾所周知，無(wú)定形態(tài)和晶態(tài)是物質(zhì)存在的兩者固態(tài)性質(zhì)。晶態(tài)物質(zhì)內(nèi)部存在晶格結(jié)構(gòu)，分子長(zhǎng)程有序，短程亦有序；而無(wú)定形態(tài)物質(zhì)長(zhǎng)程無(wú)序，具有較高的自由能，處于熱力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)，自發(fā)地由無(wú)定形態(tài)向晶態(tài)轉(zhuǎn)變。但是無(wú)定形態(tài)不是想象中的分子就是雜亂無(wú)章的四散分布，短程存在有序現(xiàn)象，這樣決定了無(wú)定形態(tài)和晶態(tài)存在千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。下面我們不妨通過(guò)一些實(shí)例去了解無(wú)定形態(tài)與晶態(tài)在理化性質(zhì)上的區(qū)別（個(gè)別例子無(wú)定形態(tài)使用ASD數(shù)據(jù)）。

大多數(shù)聚合物和藥物無(wú)定形態(tài)不具有雙折射而晶態(tài)藥物具有雙折射的現(xiàn)象，故而可以使用PLM偏光顯微鏡去識(shí)別制備成功ASD以及ASD在加速等條件下，是否發(fā)生轉(zhuǎn)晶，這樣PLM也成為表征ASD的一個(gè)有力的工具。

 

2.X射線粉末衍射圖譜

 

X射線粉末衍射(XRPD)是對(duì)粉末樣品的分析，其典型輸出是強(qiáng)度與衍射角(2θ)的關(guān)系圖。該圖譜可以被認(rèn)為是晶體結(jié)構(gòu)的指紋，并且可用于確定樣品的晶體相似性。晶態(tài)物質(zhì)會(huì)出現(xiàn)代表特定原子平面反射的峰，對(duì)于具有相同間距的所有重復(fù)平面，將顯示一個(gè)峰。相比之下，無(wú)定形態(tài)物質(zhì)將呈現(xiàn)出寬大的駝峰。不同固態(tài)形式的乳糖的代表性XRPD圖譜，如圖1所示；不同固態(tài)形式的藥物亦是如此，從XRPD圖譜可以看出，晶型A的2q在17.2、22.3、23.2、24.6、25.2和25.8的特征峰，晶型B顯示出2q的特征峰在20.7、20.9、23.8、27.2和28.1。ASD配方中化合物的無(wú)定形狀態(tài)由XRPD確認(rèn)， ZL006特征峰消失，如圖2，圖3所示。

 

 

圖1 結(jié)晶無(wú)水乳糖（頂部）、結(jié)晶乳糖一水合物（中間）和無(wú)定形乳糖（底部）的XRPD圖譜（引自參考文獻(xiàn)4）

 

 

圖2. ZL006 A型（黑色）和B型（紅色）的XRPD圖案（引自參考文獻(xiàn)4）

 

 

圖3.ZL006固體分散體的XRPD圖譜。（引自參考文獻(xiàn)4）

 

 

3．熱現(xiàn)象

 

 

圖4 固體藥物無(wú)定形態(tài)的熱力學(xué)相圖（引自參考文獻(xiàn)1）

 

圖4為描述分子體積隨溫度降低而變化的示意圖。對(duì)于一個(gè)晶態(tài)物質(zhì)隨著溫度的升高并大于其熔點(diǎn)時(shí)，物質(zhì)由固態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐簯B(tài)，此時(shí)的溫度稱之為熔點(diǎn)。而液態(tài)物質(zhì)快速降溫，轉(zhuǎn)變?yōu)檫^(guò)冷液態(tài)和玻璃態(tài)。一般來(lái)說(shuō)，過(guò)冷液態(tài)和玻璃態(tài)同為無(wú)定形態(tài)，只是在性質(zhì)上有所差別，二者之間的界限，稱之為玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。一般大于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，分子動(dòng)力學(xué)運(yùn)動(dòng)加劇，引起無(wú)定形的不穩(wěn)定，故而一般認(rèn)為無(wú)定形或者ASD的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度越大越好，一般標(biāo)準(zhǔn)為75-80℃以上。(多點(diǎn)贊轉(zhuǎn)發(fā)，下次詳細(xì)介紹為什么)

 

4.自由能

 

 

圖5 理論上晶態(tài)藥物，無(wú)定形態(tài)藥物和溶劑化物在能量上的差異（引子參考文獻(xiàn)6）

 

無(wú)定形固體通常被描述為缺乏結(jié)晶固體典型的長(zhǎng)程平移順序的凝聚相，盡管分子可能具有短程有序。它們?cè)诤暧^尺度上表現(xiàn)為固體。由于缺乏長(zhǎng)程有序，無(wú)定形態(tài)物質(zhì)比晶體物質(zhì)更具能量。這產(chǎn)生了無(wú)定形相對(duì)于結(jié)晶材料的某些優(yōu)點(diǎn)，包括更高的比體積、更高的溶解度和生物利用度，但也帶來(lái)了某些缺點(diǎn)，包括物理和化學(xué)穩(wěn)定性較低的風(fēng)險(xiǎn)，將無(wú)定形相轉(zhuǎn)化為溶解度顯著降低的結(jié)晶形式會(huì)導(dǎo)致生物性能損失。

 

5.表觀溶解度

 

根據(jù)一個(gè)晶體藥物的溶解度過(guò)程：打破晶格能-溶劑形成空穴-溶質(zhì)分子溶劑化。對(duì)于高熔點(diǎn)化合物，即晶格能較強(qiáng)限制晶態(tài)藥物的溶解，通過(guò)藥物無(wú)定形態(tài)化，可以打破晶格能，提高了藥物的溶解度且大于其晶體藥物的平衡溶解度，這種溶液狀態(tài)稱為過(guò)飽和。當(dāng)然，過(guò)飽和溶液一旦越過(guò)形成晶核的能壘，就可能一步步地造成轉(zhuǎn)晶的發(fā)生。

 

6.溶出速率

 

ASD的溶解度和溶出速率的瞬時(shí)增加，高能量形式的無(wú)定形固體被比作“彈簧”。ASD更高能量狀態(tài)可以轉(zhuǎn)化為溶解度和藥物吸收的增加，但快速結(jié)晶回到更穩(wěn)定和更難溶解的結(jié)晶形式會(huì)限制這種好處。抑制結(jié)晶的添加劑被描述為“降落傘”；它們?cè)谳^長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持過(guò)飽和。增強(qiáng)和延長(zhǎng)的溶解可能導(dǎo)致吸收和生物利用度的進(jìn)一步增加。ASD在溶出介質(zhì)中的溶出現(xiàn)象被稱之為：彈簧-降落傘，如圖6所示。

 

 

圖6 圖解“彈簧-降落傘”現(xiàn)象（引自參考文獻(xiàn)1）

 

7.引濕性

 

晶態(tài)藥物一般水分吸附在晶體的表面且量少，而水分可以進(jìn)入無(wú)定形藥物分子之間，水分具有抗塑性的作用，打破無(wú)定形藥物與聚合物間的相互作用，增加藥物分子的運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而引起無(wú)定形藥物向晶態(tài)轉(zhuǎn)變。

 

8.物理穩(wěn)定性

 

圖7為在室溫下進(jìn)行的各種固態(tài)形式的塞來(lái)昔布的X射線衍射圖（a）塞來(lái)昔布的初始結(jié)晶形式;（b）通過(guò)淬火冷卻制備的無(wú)定形塞來(lái)昔布;（b1-b7）在1至10天的指定時(shí)間段內(nèi)觀察到無(wú)定形形式變化，可以看到無(wú)定形形態(tài)逐步向晶態(tài)轉(zhuǎn)變，契合了無(wú)定形藥物向晶態(tài)藥物轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)。

 

 

圖7 在室溫下0-10d無(wú)定形塞來(lái)昔布的X射線衍射圖（引子參考文獻(xiàn)6）

 

9.化學(xué)穩(wěn)定性

 

ASD的引入主要是增溶，帶來(lái)的問(wèn)題主要為轉(zhuǎn)晶，即物理穩(wěn)定性，但是并不說(shuō)就不存在化學(xué)穩(wěn)定性問(wèn)題，如噴霧干燥引入有機(jī)溶劑，就需要在制備過(guò)程中考察化合物的溶液穩(wěn)定性以及殘留溶劑帶來(lái)的穩(wěn)定性問(wèn)題

 

10.粉體學(xué)性質(zhì)

 

噴霧干燥粉末通常表現(xiàn)出相對(duì)較小的顆粒，代表較大的表面積，低堆積密度，并且通常表現(xiàn)出較差的流動(dòng)性。因此，通常需要在下游加工過(guò)程中進(jìn)行預(yù)壓實(shí)步驟，以將堆積密度增加到稍后允許壓片或膠囊填充的水平。熱熔擠出制備的ASD是致密的顆粒，具有高堆積密度，可以用粉末混合物或直接壓縮來(lái)填充膠囊。有研究表明，無(wú)定形態(tài)有助于改善化合物的可壓性。

總而言之，ASD在難溶性藥物增溶上面可以發(fā)揮巨大的作用，但是其所有的特點(diǎn)也決定了其的不穩(wěn)定性。有目的的區(qū)分晶態(tài)與無(wú)定形態(tài)在理化性質(zhì)的差異，有助于我們?nèi)ダ斫釧SD的開發(fā)和挑戰(zhàn)。

路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索。

 

參考文獻(xiàn)：

 

1.Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development

2. Solid-state analysis of the active pharmaceutical ingredient in drug products

3.晶體藥物研發(fā)-理論與應(yīng)用第五章藥物無(wú)定形

4. Preformulation Studies and Enabling Formulation Selection for an Insoluble Compound at Preclinical Staged From In Vitro, In Silico to In Vivo

5.Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions by Ann Newman

6.Molecular Dynamics and Physical Stability of Amorphous Anti-Inflammatory Drug: Celecoxib