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［摘要］ 2021年全球創(chuàng)新藥物開發(fā)持續(xù)升溫，藥品審評(píng)審批步伐加快，各國上市新藥收獲頗豐。美國FDA 藥品評(píng)估和研究中心( CDEＲ) 在 2021 年共批準(zhǔn)了 50 款新藥，其中有 38 款為全球首批; 歐洲 EMA 全年共批準(zhǔn)了 53 款創(chuàng)新藥，其中 7 個(gè)為全球首次批準(zhǔn); 日本醫(yī)藥品和醫(yī)療器械局( PMDA) 全年共批準(zhǔn)了 42 款創(chuàng)新藥，其中有 7 款為全球首批; 國家藥品監(jiān)督管理局( NMPA) 全年共批準(zhǔn)了 66 款新藥，其中在全球首次批準(zhǔn)上市的新藥有 25 款。本文概括總結(jié)了 2021 年美國、歐洲、日本和中國獲批上市的新藥，并展望了 2022 年生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展態(tài)勢，以期為新藥研發(fā)工作者提供參考。

 

2021年是全球創(chuàng)新藥成果豐碩的一年。藥物研發(fā)靶點(diǎn) CD-3，PD-1 的熱度居高不下，行業(yè)賽道內(nèi)競爭激烈，隨著新藥研發(fā)投入不斷增加，全球多種疾病領(lǐng)域迎來了新靶點(diǎn)、新機(jī)制和新療法。本文對(duì)2021 年美國、歐洲、日本、中國獲批上市的原創(chuàng)新藥信息進(jìn)行梳理和介紹，包括新分子實(shí)體( NME) 和新的治療用生物制品( BLA) ，并展望了 2022 年值得關(guān)注的重磅新藥，旨在為從事新藥研發(fā)工作者提供參考。2021 年之前就已獲批上市藥物的相關(guān)仿制藥、復(fù)方藥、新增適應(yīng)證、新劑型以及血液制品、疫苗、中藥等產(chǎn)品不在本文討論范圍。

 

12021年美國FDA 批準(zhǔn)的全新藥物

 

美國FDA藥品評(píng)估和研究中心( Center of DrugEvaluation and Ｒesearch，CDEＲ) 2021 年共批準(zhǔn)了 50款新藥，其中全球首批的新藥有 38 款( 見表 1) ，屬于“同類第一( first in class) ”的藥物有 27 款［1］。

 

 

從疾病領(lǐng)域來看，抗腫瘤藥獲批數(shù)量最多( 15款) ，占獲批新藥總數(shù)的 30% ; 其次是神經(jīng)科藥物，有 5 個(gè)新藥獲批; 傳染病和心血管疾病新藥并列第3 位，各有 4 款獲批準(zhǔn)。2021 年獲批新藥的創(chuàng)新度也很高，從審評(píng)方式上看，共有 34 款新藥以“優(yōu)先審評(píng)”方式獲得美國 FDA 批準(zhǔn)上市、18 款被授予“快速通道”資格、26 款被授予孤兒藥資格、14 款被授予“突破性療法”認(rèn)定。

 

此外，美國 FDA 的 CBEＲ還批準(zhǔn)了 2 款細(xì)胞療法 Breyanzi 和 Abecma［2］，分別被批準(zhǔn)用于治療大 B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

 

為了應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒肺炎( COVID-19) 疫情緊急 情 況，美 國 FDA 延續(xù)使用了緊急使用授權(quán)( EUA)［3］。在這種管理方式下，美國 FDA 陸續(xù)批準(zhǔn)了 4 款抗體產(chǎn)品: LY-CoV555 + LY-CoV016 抗體組合( bamlanivimab + etesevimab) ，用于治療 12 歲及以上具有進(jìn)展至重度或住院高風(fēng)險(xiǎn)的輕、中度 COVID-19患者; Xevudy( sotovimab) 用于治療輕度至中度的高危COVID-19 患者; Evusheld( tixagevimab + cilgavimab) 用于 SAＲS-CoV-2 接觸前預(yù)防; 另外還有 1 款 IL-6Ｒ 單抗Actemra( tocilizumab) ，用 于 治 療 重 度 COVID-19［4］。此外還批準(zhǔn)了 2 款口服藥 Paxlovid ( nirmatrelvir +ritonavir) 和 Lagevrio ( molnupiravir) ，用于治療輕中度 COVID-19 成人患者。與瑞德西韋等注射類藥物［5］不同，口服治療藥物意味著輕中度患者可以在家服藥等待康復(fù)。

 

2021年 CDEＲ 批準(zhǔn)了許多針對(duì)不同類型腫瘤的療法，覆蓋了肺癌、乳腺癌、婦科腫瘤、血液腫瘤等多個(gè)癌種，其中包括治療晚期子宮內(nèi)膜癌的藥物 Jemperli( dostarlimab-gxly) 、治療非小細(xì)胞肺癌( NSCLC) 的 Cosela( trilaciclib) 、治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā) 性 骨 髓 瘤 的 藥 物 Pepaxto ( melphalan flufe-namide) 以及治療轉(zhuǎn)移性膽管癌的 Truseltiq( infig-ratinib) 。

 

獲批產(chǎn)品中還有許多具有里程碑意義的新藥，包括斷裂點(diǎn)簇集區(qū)( breakpoint cluster region，BCＲ) -艾貝爾遜白血病病毒( Abelson leukemia virus，ABL)融合基因蛋白激酶抑制劑 Scemblix( asciminib) 、補(bǔ)體 C3 環(huán)肽抑制劑 Empaveli( pegcetacoplan) 、Kristen鼠肉瘤病毒致癌基因( Kristen rat sarcoma viral onco-gene，KＲAS) 抑制劑 Lumakras( sotorasib) 等，值得關(guān)注是 KＲAS 作為癌癥中最頻繁的突變基因之一，長期以來患病者被認(rèn)為無藥可治，Lumakras 是一款高選擇性的、不可逆轉(zhuǎn)的 KＲAS G12C 突變抑制劑，獲批成為 KＲAS 突變?nèi)巳褐械谝粋€(gè)靶向藥物，顛覆了一直以來認(rèn)為該靶點(diǎn)難以成藥的想法。此外，渤健( Biogen) 公司備受爭議的抗 β-淀粉樣蛋白( Aβ) 抗體 Aduhelm( aducanumab-avwa) 獲得了上市許可，這是近 20 年來美國 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè) AD 新藥。雖然對(duì)其質(zhì)疑聲不斷，但可見美國 FDA 對(duì)攻克這一疾病的積極態(tài)度，至少目前來看，AD 領(lǐng)域的研發(fā)隨著Aduhelm 獲批而有所升溫，衛(wèi)材公司和渤健公司申請(qǐng)的 lecanemab 已獲得突破性療法認(rèn)定，禮來公司的 Aβ 抗體藥物 donanemab 也準(zhǔn)備就緒。

 

22021年歐洲批準(zhǔn)的全新藥物

 

2．1  2021 年歐盟批準(zhǔn)的全新藥物

 

2021 年歐洲EMA 共批準(zhǔn)了 53 款新藥［6-7］，大部分為小分子藥物。所有產(chǎn)品中，屬于全球首次批準(zhǔn)上市的新藥有7 款( 見表 2) 。在 COVID-19 流行期間，歐洲 EMA 啟動(dòng)了滾動(dòng)審評(píng)( rolling review) ，對(duì)企業(yè)提交的針對(duì)COVID-19 的產(chǎn)品加速審評(píng)。此外，加速評(píng)估( AA) 、附條件上市許可( CMA) 、特例批準(zhǔn)( AEC) 、優(yōu)先藥物( PＲIME) 等政策的確立使藥品監(jiān)管審批更加靈活。2021 年獲批新藥中就有 10 款獲得 CMA。值得一提的是，Albireo 公司開發(fā)的孤兒藥 Bylvay( odevixibat)的上市受益于歐盟另一監(jiān)管機(jī)制特例批準(zhǔn)，給患有進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥( PFIC) 的患者帶來希望。唯一全球首批的一次性基因療法 Skysona( elivaldogene autotemcel) 能夠穩(wěn)定疾病進(jìn)程，并保留運(yùn)動(dòng)功能和溝通能力等神經(jīng)功能，結(jié)束了患者只能采用異基因造血干細(xì)胞移植治療的局面，帶來了新的治療選擇。

 

 

2.2  2021 年英國批準(zhǔn)的全新藥物 

 

2020 年 1 月31 日，英國正式脫離歐盟，英國的藥品醫(yī)療器械監(jiān)管也脫離原有歐盟監(jiān)管體系，其監(jiān)管機(jī)制也隨之發(fā)生了變化，英國藥品和保健品管理局( MHＲA) 負(fù)責(zé)監(jiān)管英國境內(nèi)所有藥品、醫(yī)療器械和血液制品。2021 年 MHＲA 在全球范圍率先批準(zhǔn)了 2 款新藥，其中一款是輝瑞公司新一代口服 Janus 激酶( JAK) 抑制劑 Cibinqo( abrocitinib) ，于 2021 年 9 月 8 日獲批。此前該藥獲得了 MHＲA 的“有前途的創(chuàng)新藥物”( PIM)資格認(rèn)定以及藥物早期獲取計(jì)劃( EAMS) 的積極科學(xué)意見，加快了批準(zhǔn)速度，并獲批用于治療適合系統(tǒng)治療、年齡在 12 歲及以上的中度至重度特應(yīng)性皮炎青少年和成人患者。另一款新藥是由默沙東公司開發(fā)的病毒復(fù)制抑制劑 Lagevrio ( molnupiravir) ，其于2021 年 11 月 4 日獲批，用于治療重癥和住院風(fēng)險(xiǎn)較高的輕至中度 COVID-19 成人患者。

 

32021年日本批準(zhǔn)的全新藥物

 

2021 年日本醫(yī)藥品和醫(yī)療器械局( PMDA) 共批準(zhǔn)了 42 款新藥，包括 19 個(gè)小分子藥物、9 個(gè)單克隆抗體藥物( 簡稱單抗) 、5 款蛋白類藥物及核素藥物、多肽和 ADC 藥物各 2 款，多肽偶聯(lián)藥物( PDC) 、多聚糖、siＲNA 各 1 款，其中 7 款為全球首批( 見表3) 。最值得關(guān)注的是，由 JCＲ 制藥公司開發(fā)的用于治療亨特綜合征的 Izcargo( pabinafusp alfa) 是世界上首款獲批的能夠穿越血腦屏障的重組艾杜糖醛酸硫酸酯酶( IDS) 替代療法; 用于治療癌癥惡病質(zhì)的新型口服藥物 Adlumiz( anamorelin) 是一款選擇性生長素釋放肽受體激動(dòng)劑，該藥的獲批是癌癥惡病質(zhì)患者生活質(zhì)量提高的重要標(biāo)志，也是腫瘤學(xué)領(lǐng)域重要的創(chuàng)新之一。

 

 

42021年中國批準(zhǔn)的全新藥物

 

從深化審評(píng)審批制度改革到創(chuàng)新藥優(yōu)先審評(píng)，從開展藥品上市許可持有人制度( MAH) 到正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)( ICH)［8］，從推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)到推進(jìn)藥品集中采購常態(tài)化等，近年來我國出臺(tái)的一系列政策持續(xù)推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，為創(chuàng)新藥提供了更大的發(fā)展空間。2021 年是國產(chǎn)新藥收獲的一年，國家藥品監(jiān)督管理局( NMPA) 共批準(zhǔn)了 66 款新藥［9］，其中有 25 款為全球首批，包括 17 款化學(xué)藥品和 8 款生物制品( 見表4) ，數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過 2020 年的 9 款［10］。獲批新藥中抗腫瘤藥居多。此外，國產(chǎn)新藥也迎來了諸多“第一”———第一款國產(chǎn) ADC 愛地希( 維迪西妥單抗) 、第一款間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子( MET) 靶向藥物沃瑞沙( 賽 沃 替 尼 片) 、第一款受體酪氨酸激酶ＲET( rearranged during transfection) 抑制 劑 普 吉 華( 普拉替尼) 等。

 

 

其中榮昌生物公司獲批的 2 款新藥都值得肯定。一款泰愛( 泰它西普) 開啟了系統(tǒng)性紅斑狼瘡“雙 靶 治 療”的 新 時(shí) 代，該 藥 同 時(shí) 抑 制 BLyS 和APＲIL 這 2 個(gè)細(xì)胞因子，且突破性地應(yīng)用了融合蛋白技術(shù)，使得藥物與 2 個(gè)細(xì)胞因子的親和力更強(qiáng)，實(shí)現(xiàn)更高效抑制，在保證安全性的同時(shí)療效也非常出色。另一款愛地希( 注射用維迪西妥單抗) 在藥物親和力方面具有優(yōu)勢且不易產(chǎn)生抗藥性，對(duì)低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞效果較好，是目前全球第一個(gè)可以適合于 HEＲ2 低表達(dá)的獲批藥物，也是胃癌新藥研究的一個(gè)重大突破。

 

另外 從 表 中 可 以 看 出，2021 年 共 有 4 個(gè) 抗PD-1 /PD-L1 抗體在我國獲批，均為我國企業(yè)自主研發(fā)產(chǎn)品。擇捷美( 舒格利單抗) 已是國內(nèi)第 12 款上市的 PD-1 /PD-L1 藥物。事實(shí)上，這種激烈的同質(zhì)化競爭也存在于 PD-1 /PD-L1 以外的其他領(lǐng)域。一方面，同質(zhì)化競爭確實(shí)能降低患者和衛(wèi)生保健系統(tǒng)的成本，提高用藥可及性; 但另一方面，多家制藥公司擁擠于同一個(gè)賽道，差異化不明顯，存在一定程度的資源浪費(fèi)，這也是需要引起關(guān)注和思考的問題。

 

52022年生物醫(yī)藥領(lǐng)域展望

 

近期，Evaluate Vantage 發(fā)布了“Evaluate Vantage2022 Preview”，指出 2022 年將有一批重磅藥物值得期待［11］: Mirati Therapeutics 公司和再鼎醫(yī)藥公司共同開發(fā)的 adagrasib 有望成為治療攜帶 KＲAS G12C突變的結(jié)直腸癌患者的首款療法，成為一項(xiàng)里程碑式的突破; 禮來公司的 donanemab 和羅 氏 公 司 的gantenerumab 如若成功上市，AD 新藥市場的競爭將會(huì)加劇，預(yù)計(jì) 2026 年 2 家公司的收益將分別達(dá)到60 億和 25 億美元; Ｒeata Pharmaceuticals 公司旗下的口服 Nrf2 激活劑 bardoxolone methyl 已被授予孤兒藥資格，有望成為第一個(gè)治療 Alport 綜合征的藥物; 傳奇生物公司的靶向 B 細(xì)胞成熟抗原( BCMA)CAＲ-T 療法 Carvykti( cilta-cel) 也一直備受關(guān)注，已在治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出卓越的抗癌活性［12］，cilta-cel 將有望成為國內(nèi)第 3 款獲批上市的 CAＲ-T 產(chǎn)品，也將是國內(nèi)首個(gè)靶向 BCMA 的CAＲ-T 療法。

除此之外，科睿唯安公司發(fā)布的《2022 年最值得關(guān)注的藥物預(yù)測》指出，未來醫(yī)藥行業(yè)各種新技術(shù)將引領(lǐng)藥物開發(fā)，如腺相關(guān)病毒( AAV) 遞送技術(shù)、CＲISPＲ、ＲNA 療法、靶向蛋白降解嵌合體( PＲO-TAC) 技術(shù)等［13 － 17］，這些新技術(shù)未來將掀起醫(yī)療創(chuàng)新的新浪潮。

 

6結(jié)語

 

2021 年是全球新藥產(chǎn)出豐厚的一年，經(jīng)過前幾年的厚積薄發(fā)，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)陸續(xù)迎來了收獲期，預(yù)計(jì)未來 2 年國內(nèi)上市創(chuàng)新藥數(shù)量將創(chuàng)下歷史新高，ADC、雙特異性抗體、CAＲ-T 療法是新藥研發(fā)的三大重要方向，特別是對(duì)于腫瘤的治療，這三大方向非常有希望產(chǎn)生具有突破性療效的產(chǎn)品［18 － 19］。

近年來，國產(chǎn)創(chuàng)新藥正不斷獲得海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)和大型跨國藥企的認(rèn)可，國產(chǎn)創(chuàng)新已不僅僅局限于做“me-too”，一批具有“fast-follow”、“first-in-class”潛力的品種將步入收獲期。國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了第一個(gè)自主研發(fā)抗腫瘤新藥澤布替尼在美國上市，近期也有企業(yè)向美國 FDA 提交了新藥上市申請(qǐng)，國產(chǎn)創(chuàng)新藥“揚(yáng)帆出海”漸成趨勢。今后全球創(chuàng)新藥的追逐態(tài)勢將更加激烈，必將發(fā)展成靶點(diǎn)選擇、分子篩選、管線構(gòu)建、臨床試驗(yàn)和注冊推進(jìn)、市場銷售等全方位的競爭。