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一、溶出儀的選擇

 

   在選擇溶出儀或者做溶出試驗(yàn)的時(shí)候，我們應(yīng)該從以下幾個(gè)方面來(lái)衡量實(shí)驗(yàn)儀器。

 

（1）是否配有在線脫氣裝置

 

   溶出介質(zhì)的脫氣在某些特定的實(shí)驗(yàn)中是比較關(guān)鍵的，例如籃法，介質(zhì)中的氣泡可能堵塞轉(zhuǎn)籃的空隙。另外，一些藥物對(duì)溶出介質(zhì)中溶解的氧氣、二氧化碳等比較敏感。常用的脫氣方式有減壓過(guò)濾、煮沸、氦氣脫氣、真空負(fù)壓、超聲等。前四種脫氣方式均能有效降低水中的含氧量，超聲脫氣效果欠佳，有研究者表明，國(guó)產(chǎn)真空脫氣儀（ZKT-7F）處理后殘氧量較高。根據(jù)水楊酸片說(shuō)明書建議，溶出介質(zhì)含氧量≤2.8mg/L。很多公司，包括進(jìn)口的和國(guó)產(chǎn)的溶出儀生產(chǎn)商都配有在線脫氣機(jī)，可實(shí)現(xiàn)快速配置、脫氣、加熱，甚至是直接注入溶出杯內(nèi)。

 

（2）取樣過(guò)濾體系準(zhǔn)確性和吸附性

 

   隨著溶出試驗(yàn)要求越來(lái)越精準(zhǔn)、便捷，目前自動(dòng)取樣逐漸代替手動(dòng)取樣，尤其是緩控釋制劑溶出試驗(yàn)。手動(dòng)取樣存在時(shí)間不同步、操作不規(guī)范、取樣體積不精準(zhǔn)、人力成本大的缺點(diǎn)。相比之下，溶出儀若可以自動(dòng)投藥，自動(dòng)同時(shí)取樣、補(bǔ)液，棄去相同濾液等，則會(huì)大大減小試驗(yàn)誤差。但是有兩個(gè)方面的隱患需要我們注意：①取樣體系的準(zhǔn)確性需要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后再使用，包括時(shí)間準(zhǔn)確性，體積準(zhǔn)確性，一些實(shí)驗(yàn)者反映某進(jìn)口溶出儀品牌的自動(dòng)取樣裝置取樣量不準(zhǔn)確。②取樣管路對(duì)藥物的吸附性，取樣管路均為塑料制備，是否對(duì)主藥存在吸附需要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

 

（3）控溫準(zhǔn)確性

 

   很多溶出儀只有在儀器水浴槽中安有溫度傳感器，實(shí)際試驗(yàn)時(shí)，溶出杯內(nèi)的溫度可能不夠，實(shí)驗(yàn)前，一定要用一個(gè)準(zhǔn)確的溫度計(jì)去量一下介質(zhì)溫度，再投藥。儀器的控溫模塊很重要，溫度準(zhǔn)確，試驗(yàn)結(jié)果才會(huì)可靠，有時(shí)候可能因?yàn)槟?.5℃，造成試驗(yàn)結(jié)果偏低。

 

（4）溶出杯

 

   進(jìn)口溶出杯和國(guó)產(chǎn)溶出杯價(jià)格可以相差5倍以上，質(zhì)量肯定有一定差距。試驗(yàn)時(shí)要注意溶出杯的光滑性，溶出杯均為手工打磨，半球形的底部是否平滑，燒制厚度是否一致，直接影響試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，若是半球形的底部厚度不一致，則溶出儀在轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)形成的力量就不同，得到的試驗(yàn)結(jié)果很有可能存在偏差。

 

（5）其他方面

 

   我們同時(shí)需要關(guān)注溶出儀及周邊環(huán)境的噪音問(wèn)題、槳和取樣針的固體方式、密封性、有無(wú)避光措施等，這些都會(huì)對(duì)我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成影響。

 

   或許有的藥物在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)不同品牌的溶出儀對(duì)于同一批次的藥片得到的溶出結(jié)果相差較大。請(qǐng)先不要懷疑其中某個(gè)品牌的溶出儀不好，請(qǐng)先保證兩個(gè)品牌的溶出儀校正完全正常，再看看原研品是否對(duì)不同品牌溶出儀敏感，還要進(jìn)行復(fù)測(cè)，排除操作的影響。一般情況下，不同品牌溶出儀的差異性都會(huì)在誤差范圍內(nèi)。當(dāng)然，最好與所在地區(qū)省所溶出儀型號(hào)保持一致，避免出現(xiàn)溶出差異性問(wèn)題。

 

（6）溶出儀生產(chǎn)商

 

   ①Hanson（溶出儀的原研商）②Distek③Agilent④Sotax⑤Pharma Test⑥Erweka GmbH⑦logan Instruments⑧Jasco⑨Toyama⑩Varian等

 

二、溶出儀的驗(yàn)證與校準(zhǔn)

 

   溶出儀的3Q（安裝-IQ，操作-OQ，性能-PQ）驗(yàn)證和校準(zhǔn)可以遵循CFDA發(fā)布的藥物溶出儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則（征求意見稿）、中國(guó)藥典2015版和USP溶出儀驗(yàn)證方法由專業(yè)人員進(jìn)行定期校驗(yàn)。其中，美國(guó)藥典的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)在某些項(xiàng)比國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格許多。同時(shí)，我們應(yīng)該對(duì)溶出儀進(jìn)行日常的校準(zhǔn)，包括溫度、轉(zhuǎn)速、時(shí)間的校準(zhǔn)，取樣位置的一致性和標(biāo)準(zhǔn)性，槳板高度的標(biāo)準(zhǔn)性等。

 

   溶出儀的校準(zhǔn)工作對(duì)保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性方面是至關(guān)重要的，我們理應(yīng)該按照最嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)溶出儀進(jìn)行校驗(yàn)，并在每次實(shí)驗(yàn)開始前進(jìn)行簡(jiǎn)單的校驗(yàn)，以保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性。

 

三、溶出裝置的選擇

 

   中國(guó)藥典2015版收載了第一法（籃法）、第二法（槳法）、第三法（小杯法）、第四法（槳碟法）、第五法（轉(zhuǎn)筒法），美國(guó)藥典收載了籃法、槳法、往復(fù)筒法、流通池法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法、往復(fù)支架法共七種方法。其中中國(guó)藥典收載的小杯法是因?yàn)橛行┧幬餄舛冗_(dá)不到檢測(cè)要求而由槳法改良而來(lái)，由于該法不滿足當(dāng)初設(shè)計(jì)溶出儀時(shí)所追求的漏槽條件，更不符合大杯法所應(yīng)具有的流體力學(xué)特征，其他國(guó)家均未收載，在選擇溶出裝置時(shí)應(yīng)避免選擇小杯法。

 

   建議在做溶出方法選擇時(shí)，首先考慮籃法和槳法。我們可以先參考原研品的溶出裝置，篩選合適的轉(zhuǎn)速和表面活性劑濃度，獲得“快慢適宜”的曲線后做生物等效性試驗(yàn)，若不等效，根據(jù)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果再選擇篩選合適的溶出裝置和方法，最終構(gòu)成體內(nèi)體外相關(guān)性或體內(nèi)體外相互關(guān)系。

 

   通常情況下，膠囊由于易漂浮而選擇籃法，但是膠囊殼在溶蝕過(guò)程中可能會(huì)堵塞網(wǎng)孔，影響溶出，亦可以選擇槳法+沉降籃或者槳法+鐵絲纏繞等。對(duì)于片劑，首選槳法，不崩解片或粘附性大的片劑建議增加沉降籃。槳法和籃法在溶出杯杯底都會(huì)有水動(dòng)力死區(qū)，槳法可能會(huì)形成錐狀堆積，水動(dòng)力與藥品的投入位置和崩解情況均有關(guān)系。

 

四、溶出介質(zhì)的配置與選擇

 

   不同的藥典、不同的緩沖液配置方法可以配置出相同的緩沖液，雖然pH相同，但是離子濃度不同，甚至選用的鹽不同，得到的溶出結(jié)果很有可能不相同。原研品在研發(fā)過(guò)程，一定是按照該國(guó)藥典溶出介質(zhì)配制法配制的，建議做仿制藥時(shí)，根據(jù)原研品的國(guó)別去配制溶出介質(zhì)，作為前期研究的方法開發(fā)。同時(shí)，我們可以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)格溶出介質(zhì)的配制方法，沒(méi)有必要遵循中國(guó)藥典的配制方法。如果必須遵循中國(guó)藥典，建議確認(rèn)最終的溶出方法之后，再過(guò)渡到本國(guó)藥典的溶出介質(zhì)配制方法。

 

   配制時(shí)建議選擇加熱溶解，尤其是表面活性劑，超聲可能不能使表面活性劑全部溶解，而是形成微小顆粒，超聲結(jié)束后，微小顆粒自動(dòng)聚集而析出。配制時(shí)要注意鉀、鈉鹽相容性問(wèn)題。加入表面活性劑的介質(zhì)經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生大量氣泡，建議配制、量取時(shí)保溫靜止，避免量取不準(zhǔn)和表面活性劑析出。

 

   不建議直接選用原研品的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)作為仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)，建議進(jìn)行多介質(zhì)溶出，多介質(zhì)溶出時(shí)，溶出介質(zhì)pH的選擇應(yīng)該胃腸道各個(gè)階段的pH范圍（pH1.0~6.8），不建議選擇pH8.0以上的介質(zhì)進(jìn)行溶出試驗(yàn)。所有藥物均應(yīng)該進(jìn)行pH1.0~1.2中的溶出度試驗(yàn)，以模擬正常人胃內(nèi)環(huán)境，評(píng)價(jià)藥物在胃內(nèi)的溶解情況。

 

   美國(guó)與歐盟傾向選取pH1.0、4.5、6.8和水作為溶出介質(zhì)，日本通常選取pH1.2、4.0、6.8和水作為溶出介質(zhì)，對(duì)于腸溶制劑，應(yīng)將pH4.0或4.5更換成6.0。對(duì)于緩控釋制劑，可以酌情選擇pH7.5的溶出介質(zhì)。日本的仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則對(duì)于不同藥物的溶出介質(zhì)pH選擇有不同的建議。在pH3.0以下的介質(zhì)中，溶出度只需要考察2h，人體胃排空的速度很多，過(guò)多的時(shí)間考察沒(méi)有什么意義，同時(shí)需要避免酸的揮發(fā)。

 

   對(duì)于有pH依賴性的難溶性藥物，在選擇溶出介質(zhì)時(shí)也不局限于pH4.0或4.5，可以在pH3.0~5.0范圍內(nèi)細(xì)分至0.5個(gè)pH選擇一個(gè)或者幾個(gè)pH作為溶出考察。

 

   不建議在溶出介質(zhì)中加入有機(jī)溶劑以增加溶出度，緩控釋可以適當(dāng)向溶出介質(zhì)中加入乙醇，以防止劑量?jī)A瀉。一般情況下，不建議向溶出介質(zhì)中添加胃蛋白酶和胰蛋白酶（若某些藥物須飯后服用、且生物等效性試驗(yàn)需在“進(jìn)食”狀態(tài)下進(jìn)行時(shí)，則在研發(fā)仿制藥時(shí)也必須進(jìn)行“溶出介質(zhì)中分別添加胃蛋白酶或胰蛋白酶的對(duì)比研究”，在制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中亦應(yīng)加入。當(dāng)硬膠囊使用的囊殼為明膠膠囊時(shí)，為避免產(chǎn)生交聯(lián)現(xiàn)象影響溶出時(shí)可加入胃蛋白酶或胰蛋白酶，但需進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證研究。一般情況下，不建議選擇水作為標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)，因?yàn)樗膒H和表面張力因?yàn)樗膩?lái)源不同、時(shí)間不同而不同。但是，當(dāng)體外多條溶出曲線重合時(shí)，當(dāng)藥物無(wú)pH依賴，在水中溶出曲線無(wú)明顯波動(dòng)時(shí)，我們可以選擇水作為標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)，經(jīng)濟(jì)環(huán)保。

 

   溶出介質(zhì)大多數(shù)選擇900ml的體積，這是比較接近人體消化道內(nèi)體液總體積。通常還有500ml、1000ml。

 

第五談：轉(zhuǎn)速的選擇和表面活性劑的選擇

 

   攪拌強(qiáng)度分級(jí)：（1）最弱級(jí)：槳法50rpm≈籃法50rpm（樣品在籃內(nèi)）≈籃法100rpm（樣品在籃外）；（2）中級(jí)：槳法75rpm≈籃法75rpm（樣品在籃內(nèi)）≈槳法50rpm（樣品在沉降籃內(nèi)）；（3）最強(qiáng)級(jí)：槳法100rpm≈籃法100rpm（樣品在籃內(nèi)）≈槳法75rpm（樣品在沉降籃內(nèi)）；

 

   首選50rpm，攪拌速度被看作與中老年人體胃腸道蠕動(dòng)強(qiáng)度相當(dāng)。不建議選擇過(guò)高轉(zhuǎn)速，或許原研品選擇了一個(gè)200rpm的轉(zhuǎn)速，我們都要通過(guò)試驗(yàn)去降低轉(zhuǎn)速，不管是加沉降籃還是加入表面活性劑。高轉(zhuǎn)速即不符合人體胃腸道蠕動(dòng)又會(huì)增加試驗(yàn)誤差（槳軸晃動(dòng)，轉(zhuǎn)速偏差大），還會(huì)損壞儀器，影響儀器壽命。

 

   對(duì)于槳法50rpm得不到快慢適宜的曲線時(shí)，可以選擇增加轉(zhuǎn)速或表面活性劑，如果片芯不是崩解片，在溶出杯內(nèi)位置不固定，可以選擇加沉降籃，或者使用籃法。對(duì)于增加轉(zhuǎn)速和表面活性劑，應(yīng)該首選先加入表面活性劑，胃腸道存在各種酶和膽堿，會(huì)有增溶效果?？梢愿鶕?jù)主藥和表面活性劑的理化性質(zhì)、原研品溶出方法選擇合適的表面活性劑，從藥物結(jié)構(gòu)式、溶解度簡(jiǎn)單判斷表面活性劑對(duì)其增溶的能力，選擇合適濃度的表面活性劑。表面活性劑的濃度建議從0.01%開始按照1、2、5遞增，最大用量為3%。通常情況下，1%已經(jīng)是足量的表面活性劑，表面活性劑加入過(guò)多，對(duì)溶出試驗(yàn)的操作和準(zhǔn)確性挑戰(zhàn)越大。在加入表面活性劑達(dá)不到要求時(shí)，可以適當(dāng)增加轉(zhuǎn)速，至75rm或者100rpm，再篩選表面活性劑濃度。

 

六、相似性評(píng)價(jià)

 

   歐美日中對(duì)溶出行為相似性評(píng)價(jià)和生物等效性認(rèn)同都有或多或少的不同。我們?cè)谧鱿嗨菩栽u(píng)價(jià)時(shí)，不能投機(jī)取巧，找個(gè)最低的標(biāo)準(zhǔn)去評(píng)價(jià)。一個(gè)處方與原研品f2因子為50，你敢去做放大么？你能保證以后的批次就沒(méi)有相似因子在50以下么？建議按照CFDA的規(guī)定進(jìn)行相似性評(píng)價(jià)即可，具體要求略。

 

七、溶出標(biāo)準(zhǔn)取樣時(shí)間點(diǎn)和限度的建立

 

    現(xiàn)有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅規(guī)定了溶出限度點(diǎn)，沒(méi)有對(duì)曲線的規(guī)定和多介質(zhì)溶出的規(guī)定。我們?cè)跀M定好標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)和溶出方法后，就需要考慮限度點(diǎn)的制定。理論上溶出限度點(diǎn)的制定需要根據(jù)臨床療效和生物等效性制定。目前，我們基本是先定好質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)再做體內(nèi)等效性，對(duì)于溶出限度點(diǎn)的制定，建議參考以下原則，建議選擇接近限度點(diǎn)的處方同時(shí)進(jìn)行生物等效性，以確定限度制定的合理性，建立處方工藝的控制策略。

 

   普通制劑：以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上兩時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差在5%以內(nèi)時(shí)，取前一時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)溶出量減去15%作為溶出限度。即溶出度取樣時(shí)間點(diǎn)常選擇溶出曲線拐點(diǎn)處后推10~20min。例如15min溶出度為100%，30min溶出度為100%，定入標(biāo)準(zhǔn)為30min≥85%。不建議溶出限度點(diǎn)選為15min，太過(guò)于苛刻和冒險(xiǎn)。

 

   緩控釋制劑：應(yīng)至少設(shè)定3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（服用方式一天2次）或4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（服用方式一天1次）。第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)避免突釋，應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)1~2h后，或者釋放量相當(dāng)于標(biāo)示量10%~30%；第二點(diǎn)是為了考察藥品溶出特性，應(yīng)設(shè)定在釋放量約50%的時(shí)間點(diǎn)；最后一點(diǎn)是為確保藥物釋放量超過(guò)80%的時(shí)間點(diǎn)。如共擬定4點(diǎn)，第2、3、4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放量應(yīng)分別為40%、60%和80%。任何一點(diǎn)的擬定范圍均不應(yīng)超過(guò)標(biāo)示量的20%，且各點(diǎn)釋放限度交叉范圍建議不要超過(guò)5%。

 

治療窗狹窄藥物：為防止突釋，較傾向于采用兩點(diǎn)法測(cè)定。一方面可采用5或10min的第一測(cè)定時(shí)間點(diǎn)溶出量不得大于某一限度（以控制突釋），第二測(cè)定時(shí)間點(diǎn)溶出量不得小于某一限度以確保溶出完全。

 

八、衡量溶出曲線的標(biāo)準(zhǔn)

 

   按照BCS分類來(lái)看，Ⅰ、Ⅲ類基本上選擇槳法50rpm，介質(zhì)體積為900ml即可，速釋制劑標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)可以選擇pH1.0或1.2或水，緩控釋制劑和腸溶制劑標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)宜選擇pH6.8。Ⅱ、Ⅳ類則需要根據(jù)藥物的溶解度和溶出情況來(lái)確定溶出方法和標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)。做溶出方法篩選時(shí)宜使用原研品考察，這樣的溶出數(shù)據(jù)具有代表性，用一個(gè)確定的因素去固定不確定的因素。待篩選出合適的溶出方法后，再看溶出方法對(duì)自制品處方變化和多批原研品有無(wú)區(qū)分力或者存在過(guò)度區(qū)分。有區(qū)分力的溶出曲線的特點(diǎn)：45min-60min或者60-120min，溶出度達(dá)到85%以上（盡量達(dá)到90%以上），曲線緩、滑、無(wú)拐點(diǎn)，在藥品質(zhì)量無(wú)問(wèn)題的情況下良好，溶出均一性。

 

   過(guò)度區(qū)分：有些藥物在體外溶出不相似，有明顯區(qū)分，體內(nèi)生物等效。有些溶出方法可以檢測(cè)出同一個(gè)處方工藝不同批次原研品或者自制品的差異性，這樣的溶出方法是明顯具有過(guò)度區(qū)分的，不宜選擇。

 

九、結(jié)論

 

   雖然評(píng)價(jià)等效的金標(biāo)準(zhǔn)是BE，可是我們不可能批批去做等效吧，我們需要有一個(gè)體外標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)仿制藥和新藥開發(fā)，評(píng)判持續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品療效，這個(gè)體外標(biāo)準(zhǔn)就是溶出度！或許我們?cè)谧鋈艹龇椒ㄩ_發(fā)時(shí)，會(huì)做上百條溶出曲線，花費(fèi)大量的人力、物力，可是，我們可以建立起一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，不至于整批藥品投放市場(chǎng)后出現(xiàn)療效問(wèn)題。所以，認(rèn)真的學(xué)習(xí)溶出方法相關(guān)知識(shí)對(duì)于做藥物開發(fā)的工作者來(lái)說(shuō)是非常重要的。建立溶出方法時(shí)，要頭腦清醒，學(xué)會(huì)變通，多思考，多總結(jié)，多討論，要有“度”的概念。在做仿制藥開發(fā)時(shí)，不要糾結(jié)某些指導(dǎo)原則有時(shí)相似因子46就認(rèn)為等效了，自己心中應(yīng)該有一個(gè)比較嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)，雖然我們做的仿制藥，但是有效性與新藥同等重要。