中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

    縱觀過去項目研發(fā)，由于參比制劑、制劑技術(shù)壁壘等問題而導(dǎo)致項目延期、終止、退審的現(xiàn)象屢見不鮮。而在仿制藥一致性評價的大環(huán)境下，如再不建立有效的風險管理，將繼續(xù)增加項目研發(fā)失敗的風險，企業(yè)將損失更多的時間與金錢。

 

     本文通過對制劑研發(fā)階段的回顧，總結(jié)討論制劑研發(fā)階段的風險管理策略。

 

風險識別

 

    風險識別指在風險發(fā)生前，人們應(yīng)用各種方法分析所面臨的風險及風險產(chǎn)生的潛在原因，判斷哪些風險會造成危害。風險識別是風險管理的第一步，也是很關(guān)鍵的一步，如果不能正確識別主要風險，后面的風險管理也就無從談起。匯總制劑研發(fā)階段風險初步識別結(jié)果如表 1。

 

 

風險分析

 

參比制劑風險

 

   參比制劑是仿制藥研發(fā)的目標。參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評價的對照藥品，可為原研藥品或國際公認的同種藥物。

 

   原研藥品是指在全球市場率先上市的，擁有或曾經(jīng)擁有相關(guān)專利、或獲得了專利授權(quán)的原創(chuàng)性藥品。國際公認的同種藥物是指在歐盟、美國獲準上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。

 

    原研藥品和國際公認的同種藥物通常具有完善的臨床研究數(shù)據(jù)或生物等效性研究數(shù)據(jù)。已收錄在《化學仿制藥參比制劑目錄》或在美國、日本有上市的品種，一般較容易取得明確的參比制劑信息。而在歐洲或者其他小國上市的參比制劑由于各國管理的不同、品種歷史沿革原因等，一般不易明確參比制劑信息，這將提高參比制劑確定的困難。

 

   而參比制劑如果確定錯誤，整個研發(fā)都付之東流。另外，一些產(chǎn)品即使查詢到明確的原研參比制劑，但由于各種原因，可能買不到參比制劑，導(dǎo)致項目無法進展。

 

   同時，一個仿制藥的研發(fā)到審批一般需要3～4年，研發(fā)階段可能出現(xiàn)參比制劑持證商、生產(chǎn)商(地址)的變更，因此從立項階段到制劑研發(fā)的整個階段都需要關(guān)注參比制劑的風險。

 

處方風險

 

    處方由原料和相應(yīng)輔料組成，若通過外購獲得的原料，存在無法購買到的風險。不同廠家生產(chǎn)的原料晶型、晶癖、粉體學性質(zhì)、雜質(zhì)譜等不同，會導(dǎo)致采用的處方、工藝不能與參比制劑完全一致。同樣的，參比制劑處方中的輔料型號、廠家在國內(nèi)不易獲得，替代使用的輔料也將可能引起參比制劑處方工藝的不適用，特別是關(guān)鍵性輔料。

 

工藝風險

 

    參比制劑的完整工藝一般無法獲得，制劑人員在實驗室開發(fā)的工藝可能與原研不一致，存在藥學質(zhì)量不一致、BE不等效的風險。另外在實驗室階段開發(fā)的工藝，其關(guān)鍵工藝參數(shù)的優(yōu)化如不精確科學，可能引起放大生產(chǎn)工藝的無法交接，質(zhì)量不可控的風險。而制劑工藝人員的專業(yè)水平和操作控制能力，可能影響制劑研發(fā)階段的科學性和數(shù)據(jù)可靠性，存在核查合規(guī)風險。

 

包材風險

 

    口服固體制劑內(nèi)包裝有鋁塑泡罩包裝、復(fù)合膜袋包裝，鋁塑泡罩包裝組成有：PVC/鋁、PVC/PE/PVDC/鋁、PVC/PVDC/鋁，復(fù)合膜袋包裝組成有：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。包材主要用于阻隔光照和水分，包材材質(zhì)、包裝形式選擇的不正確會影響樣品的穩(wěn)定性，存在研發(fā)失敗的風險。

 

穩(wěn)定性風險

 

    制劑小試樣品需要在影響因素條件下(高溫、高濕、光照)進行樣品質(zhì)量評價，其外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等一般需要與參比制劑相當。影響因素結(jié)果主要用于評估樣品包裝材料選擇的合適性，以及制劑成品在加速、長期條件下的穩(wěn)定性。制劑研發(fā)的成品其影響因素結(jié)果存在與參比制劑不一致的風險。

 

放大生產(chǎn)風險

 

    在實驗室研究階段一般采用的是小型設(shè)備，批量1～5萬片，有些公司中試放大生產(chǎn)階段一般采用的是大生產(chǎn)設(shè)備，批量放大10萬～15萬倍，由于設(shè)備的不同、批量的變化，放大生產(chǎn)存在工藝參數(shù)不適用風險，工藝無法進行的風險。同時可能引起樣品質(zhì)量和穩(wěn)定性不合格風險。

 

專利風險

 

    部分參比制劑藥物廠家具有原料化合物和生產(chǎn)工藝專利，研發(fā)過程中可能涉及相關(guān)技術(shù)。如果未對專利內(nèi)容或有效期進行深入研究，上市后很可能面臨巨額經(jīng)濟賠償或糾紛的風險。

 

風險評價

 

    風險評估指盡力去識別風險事件的屬性，并對風險發(fā)生的概率有一定預(yù)見性，同時也要評估風險帶來的影響或危害。具體的評估指標如表2所示。

 

 

    采用風險概率和風險影響相結(jié)合的方法進行評估，并對風險進行排序，找出對項目影響重大的關(guān)鍵風險點。為使評估工作能順利進行，參考風險評估的理論，在正式評估前，建立了一個統(tǒng)一的、能夠執(zhí)行的，并且大部分人都能認可的評估指標。

 

    制劑部團隊共有6人，分別獨立對各風險進行評估和打分，去掉一個最高分和最低分，取其平均數(shù)，得到每個風險的發(fā)生概率和風險影響的分值，兩者相乘，得到最終的風險值，分值越大，說明該風險因素對研發(fā)整體的影響和危害也越大。具體內(nèi)容如表3所示。

 

 

風險控制

 

    風險控制是通過各種方法和措施手段，降低或去除風險產(chǎn)生后可能造成的危害或損失，減少或消除風險發(fā)生的各種可能性。根據(jù)風險管理理論，主要采用風險降低、轉(zhuǎn)移、回避和自留的方法控制風險。

 

   由評價結(jié)果可知，口服固體制劑研發(fā)的風險主要集中于“關(guān)鍵工藝參數(shù)的優(yōu)化不夠科學準確”、“工藝放大過程中工藝不可行”、“原輔料相關(guān)性質(zhì)及登記備案情況”等方面，通過制劑人員討論，確定如表4中的控制措施。

 

 

結(jié)語

 

    制劑研發(fā)項目風險管理是企業(yè)管理深化的體現(xiàn)，應(yīng)當列入項目工作計劃，成為項目管理的一部分。同時制劑研發(fā)風險管理不是一次性工作，需要在研發(fā)階段定期的、持續(xù)性的進行風險識別、風險分析、風險評估和風險控制，確保達成預(yù)期的風險控制目標，提高項目研發(fā)的成功率。