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高通量篩選技術(shù)和組合化學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用極大促進(jìn)了創(chuàng)新藥物的開發(fā)，在短時(shí)間內(nèi)即可合成、篩選出大量的先導(dǎo)化合物。這也促進(jìn)了更多的先頭藥企，加入到創(chuàng)新藥開發(fā)的滾滾浪潮之中。但這些先導(dǎo)化合物往往趨向于高相對(duì)分子質(zhì)量、高脂溶性和低水溶性?；衔锏碾y溶性限制了藥物的體內(nèi)吸收，增加了藥物制劑開發(fā)的難度，增加了藥物臨床試驗(yàn)成功的風(fēng)險(xiǎn)。

面對(duì)困難與挑戰(zhàn)，眾多的增溶手段與策略也應(yīng)運(yùn)而生，如通過粉碎或者微粉手段降低化合物的粒徑以提高藥物溶出速率，更甚者通過高能手段制備納米晶藥物，在一定程度上，兼顧提高溶解度和溶出；通過固態(tài)形式的篩選（如多晶型篩選，選擇亞穩(wěn)定晶型，抑或成鹽，共晶)，提高溶解度和溶出，更甚者可以通過破除晶體藥物晶格的手段，采用固體分散體技術(shù)去達(dá)到增溶的效果；環(huán)糊精通過疏水的空腔可以與難溶性藥物發(fā)生作用，提高其溶解度；脂質(zhì)制劑，如微乳，納米乳，甚至脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)也在難溶性藥物增溶中發(fā)揮巨大的作用。

但是，從開發(fā)的難度上，固體分散體具有無法抗拒的物理穩(wěn)定性問題：容易由熱力學(xué)不穩(wěn)定的無定形態(tài)自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的結(jié)晶態(tài)；脂質(zhì)制劑體系之復(fù)雜，需要克服技術(shù)，理論，設(shè)備等三重大山；微粉僅僅在一定程度上起到藥物破團(tuán)的目的，粉碎粒度降低至μm級(jí)別，僅僅提高溶出速率，對(duì)于溶解度限制藥物吸收的藥物難以起到實(shí)質(zhì)的作用。一般認(rèn)為，納米晶在100nm以下，才可以提高溶解度；環(huán)糊精不太適合高劑量藥物。75%藥物的藥物為弱堿性或兩性藥物，20%藥物為弱酸性藥物，僅有5%為中性藥物。

從實(shí)際考慮，通過成鹽方式提高候選化合物的溶解度成為藥物研發(fā)早期階段的重要手段，且更具有性價(jià)比。此外，藥物鹽型的開發(fā)對(duì)降低新藥研發(fā)成本、縮短產(chǎn)品上市時(shí)間、延長(zhǎng)原形藥物的專利保護(hù)期都具有重要的意義。

1成鹽機(jī)理

根據(jù)IUPAC的定義，鹽型的定義為“由陽(yáng)離子和陰離子組合而成的物質(zhì)”。對(duì)于藥物分子成鹽來說需要同時(shí)包含有一個(gè)離子化的藥物活性成分和另一種反離子，同時(shí)為了保持電荷平衡，陰陽(yáng)離子有一定的化學(xué)計(jì)量比。酸性藥物活性成分通常選擇鈉離子作為反離子來成鹽，而對(duì)于堿性藥物活性成分則通常選擇氯離子作為反離子。

藥物的鹽型具有以下顯著優(yōu)勢(shì)：（1）合成與制備簡(jiǎn)便；（2）不僅可以對(duì)藥物的溶解性進(jìn)行改善，同時(shí)還可以改變物質(zhì)的機(jī)械性能、引濕性、物理化學(xué)穩(wěn)定性、毒性以及可加工性等。

通常，藥用鹽形成的主要目標(biāo)是提高水溶性，從而提高藥物的生物利用度。在不影響其藥理活性的情況下，規(guī)避藥物分子不良特性（如水溶性差）的能力使得該技術(shù)特別有吸引力。通過成鹽對(duì)藥物理化性質(zhì)的優(yōu)化被研究者廣泛使用，市售藥物中超過50%的藥物以其鹽型進(jìn)行出售。

通過pKa理論可以對(duì)兩種組分成鹽或共晶的可能性進(jìn)行預(yù)測(cè).為了確保從酸性物質(zhì)到堿性物質(zhì)的充分質(zhì)子轉(zhuǎn)移，當(dāng)兩種組分的pKa差值大于3時(shí)，一般傾向于形成鹽型；當(dāng)兩種組分的pKa差值小于0時(shí)，一般易形成共晶；當(dāng)兩種組分的pKa差值介于0和3之間時(shí)，則需要通過表征判斷為鹽或者共晶。文獻(xiàn)中報(bào)道了2個(gè)單位的差異是可以接受的。近年來，藥-藥成鹽/共晶受到了研究者的廣泛關(guān)注，關(guān)于藥-藥物成鹽/共晶的研究也越來越多。

用于形成藥用鹽的陰離子的總體分布如圖1所示。氯離子是最常見的用于形成弱堿性藥物鹽的陰離子。這主要是由于鹽酸的低pKa值及其容易與弱堿形成鹽的能力。

圖1  橙皮書中用于形成弱堿鹽的陰離子總體分布

然而，揮發(fā)性鹽酸的損失是弱堿離子需要面對(duì)的問題。其他強(qiáng)酸反離子由于pKa值低，如甲磺酸鹽和硫酸鹽，很容易形成鹽，且甲磺酸鹽的形式變得越來越普遍。用于與弱酸形成鹽的陽(yáng)離子的總體分布如圖2所示。

圖2  橙皮書中用于形成弱酸鹽的陽(yáng)離子的總體分布

鈉是迄今為止最常用的陽(yáng)離子。然而，鈉鹽通常傾向于形成水合物并表現(xiàn)出吸濕性，因此在其合成過程中控制水含量非常重要。

2篩選技術(shù)

讓人感到遺憾的是，目前暫時(shí)沒有方法可以預(yù)測(cè)特定反離子或反離子類別對(duì)藥物性質(zhì)的影響。雖然存在定性的經(jīng)驗(yàn)法則，但它們經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)是不可靠的。因此，僅僅通過試驗(yàn)篩選出具有優(yōu)質(zhì)性質(zhì)的鹽型。鹽型篩選主要是通過手動(dòng)將可電離藥物與選定的反離子混合以形成鹽沉淀，然后通過各種技術(shù)對(duì)其進(jìn)行充分表征。根據(jù)鹽的結(jié)晶度、熔點(diǎn)、吸濕性、物理化學(xué)穩(wěn)定性和晶型等因素確定藥物的最終鹽型。

當(dāng)然，許多用于篩選鹽型的自動(dòng)化高通量技術(shù)浮出水面，通過四個(gè)試驗(yàn)步驟（樣品制備、固體生成、固體檢測(cè)和樣品分析），可以快速得到大量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，快速找到目標(biāo)鹽型。

通過以上試驗(yàn)操作，制備的不同的鹽型的物質(zhì)通常首先通過拉曼光譜和X射線粉末衍射進(jìn)行表征。然后通過技術(shù)分析確定為目標(biāo)鹽型的樣品，以確定是否滿足基本標(biāo)準(zhǔn)，包括不同鹽型的吸濕性、溶解度和穩(wěn)定性分析。在通過篩選初步鑒定可行的鹽型后，可以進(jìn)行更大量的生產(chǎn)以評(píng)估合成過程的適用性，并最終評(píng)估所制備的鹽型的性質(zhì)是否滿足標(biāo)準(zhǔn)，鹽型的高通量篩選與放大流程圖如圖3所示。

圖3高通量鹽型篩選階段與鹽型篩選放大階段流程圖。

（雙線框描繪的階段表示基本標(biāo)準(zhǔn)，長(zhǎng)方體框表示理想的鹽選擇標(biāo)準(zhǔn)，下面的陰影區(qū)域中描繪了優(yōu)選的參數(shù)。）

3鹽型與溶解度/溶出及生物利用度的關(guān)系

在特定pH介質(zhì)，緩沖能力充足的水性介質(zhì)中，化合物無論以鹽型形式或者游離酸、游離堿的形式存在，其溶解度均相等。但是鹽型可以提高溶出速率，化合物快速的溶解，形成過飽和溶液，即使在胃腸道溶液中，過飽和溶液提高藥物吸收的濃度梯度，增加了化合物的體內(nèi)生物利用度。即使胃腸道的pH梯度變化，可能發(fā)生化合物的沉淀，沉淀更多以無定形態(tài)或者細(xì)顆粒的形式，其溶解度或者溶出速率也要高于最初的粗顆粒的晶體形式。

與化合物的游離形式相比，鹽型在提高化合物溶解度/溶出，進(jìn)而提高生物利用上具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

4總結(jié)

藥物分子-藥物固態(tài)形式-制劑產(chǎn)品，三個(gè)層級(jí)的迭代開發(fā)，都決定著新藥最終的前景，且缺一不可。藥物固態(tài)形式作為藥物分子與制劑產(chǎn)品的連接橋梁，更是肩負(fù)著舉足輕重的責(zé)任，所以新藥開發(fā)過程中，依據(jù)化合物的性質(zhì)，有目的有計(jì)劃進(jìn)行固態(tài)形式的篩選?？蓪⒑蜻x化合物成鹽以改善其理化性質(zhì)，如溶解度、結(jié)晶度、吸濕性、熔點(diǎn)、結(jié)晶類型和固態(tài)穩(wěn)定性等，有利于制成適宜的劑型，滿足臨床需要，推進(jìn)新藥項(xiàng)目快速開展。

參考文獻(xiàn)：

1.Trends in active pharmaceutical ingredient salt selection based on analysis of the orange book database.

2.新藥研發(fā)中藥物鹽型的篩選策略

3. Optimizing the Formulation of Poorly Water-Soluble Drugs

4.類藥性質(zhì)：概念、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與方法（從ADME到安全性優(yōu)化）