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摘要 目的：為我國透皮貼劑的研發(fā)提供參考。方法：通過查閱美國和歐盟藥監(jiān)機(jī)構(gòu)官網(wǎng)，就歐美關(guān)于透皮貼劑臨床研究的要求及已上市透皮貼劑產(chǎn)品案例進(jìn)行討論和分析。結(jié)果與結(jié)論：結(jié)合歐美經(jīng)驗(yàn)及我國法規(guī)現(xiàn)狀，對我國透皮貼劑創(chuàng)新藥、改良型透皮貼劑和透皮貼劑仿制藥的臨床研究要求分別提出了相應(yīng)的思考建議：透皮貼劑創(chuàng)新藥需開展充分的體內(nèi)外研究以揭示其安全性和有效性；改良型透皮貼劑應(yīng)與對照藥開展橋接試驗(yàn)，并側(cè)重于揭示經(jīng)皮給藥的臨床特點(diǎn)和特有的不良反應(yīng)；透皮貼劑仿制藥可開展生物等效性試驗(yàn)、黏附性、皮膚刺激性和致敏性研究。 

透皮貼劑是一種運(yùn)用經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal Delivery System，TDS）或經(jīng)皮治療系統(tǒng)（Transdermal Therapeutic System，TTS）釋放藥物，從而產(chǎn)生治療作用的制劑。我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for DrugEvaluation，CDE）于2020年12月23日頒布的《化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1]，以及《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020年版四部貼劑通則[2]將透皮貼劑定義為用于完整皮膚表面并且能將藥物輸送透過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)起全身作用的貼劑。透皮貼劑使藥物以恒定或接近恒定速度通過皮膚（表皮、真皮和皮下組織）進(jìn)入人體血液循環(huán)，可避免肝臟首過效應(yīng)及在胃腸道的降解。透皮貼劑的特點(diǎn)：可保持血藥濃度穩(wěn)定在有效的治療濃度內(nèi)，避免口服等給藥引起血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，降低了毒副作用；使用方便，能夠克服口服給藥時兒童不愿吃藥、老人吞咽能力差的弊端；在用藥過程中出現(xiàn)問題可隨時停藥，使用靈活；盡管有如此多的優(yōu)點(diǎn)，但是由于皮膚是限制體外物質(zhì)吸收進(jìn)入體內(nèi)的生理屏障，且大多數(shù)藥物透過該屏障的速度都很慢，所以，透皮貼劑通常需要給藥幾小時才能起效，還有一些藥物不能達(dá)到有效治療濃度，且部分對皮膚有刺激性和致敏性的藥物不宜被設(shè)計(jì)成透皮貼劑。

在新藥開發(fā)的過程中，臨床試驗(yàn)耗資和耗時基本均占整個周期的60%~80%。目前，我國透皮貼劑的發(fā)展還不成熟，其臨床研究相關(guān)的具體技術(shù)要求尚不完善，僅有2022年1月7日CDE發(fā)布的《改良型新藥調(diào)釋制劑臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。因此，節(jié)約研發(fā)成本、加快我國透皮貼劑的上市進(jìn)程，科學(xué)、合理地設(shè)計(jì)透皮貼劑的臨床研究將是趨勢。本文就歐美關(guān)于透皮貼劑的臨床研究的要求及實(shí)踐進(jìn)行綜述，并結(jié)合案例進(jìn)行討論和分析。

1、透皮貼劑創(chuàng)新藥

對于新分子實(shí)體來說，美國505（b）（1）和歐盟Full Application申報(bào)路徑往往要求申請人提交完整的臨床研究數(shù)據(jù)[3-4]。通常，申請人需在少量的健康志愿者身上開展Ⅰ期研究以獲得藥物的基本安全性數(shù)據(jù)，隨后在小部分受試者身上開展Ⅱ期研究以進(jìn)一步獲得安全性、對目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性數(shù)據(jù)，而Ⅲ期研究則重點(diǎn)考察藥物的安全性和有效性。歐盟《調(diào)釋制劑的藥代動力學(xué)和臨床研究評價》（Guideline on Pharmaco Kinetic and ClinicalEvaluation of Modified Release Dosage Forms）要求當(dāng)一種新分子實(shí)體被開發(fā)成透皮貼劑時應(yīng)開展體內(nèi)和體外研究，藥代動力學(xué)應(yīng)包括單劑量和多劑量，同時考察劑量比例。此外，還應(yīng)考察貼片的皮膚刺激性、致敏性、光毒性及黏附性。評估黏附性時還應(yīng)考慮外部因素的影響（如外熱或防曬霜），若產(chǎn)品的預(yù)期患者中存在老年人，應(yīng)在皮膚狀況與預(yù)期患者相似的受試者中進(jìn)行以上皮膚測試[5]。

以歐美批準(zhǔn)的羅替高汀貼片為例（商品名：Neupro），其臨床研究主要包括了健康受試者和患者的藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetic，PK）和藥效學(xué)（Pharmacodynamic，PD）研究，例如代謝研究、物料平衡、內(nèi)在因素、外在因素、耐受性、生物等效性研究等，并考察了長期安全性。在有效性和安全性方面，關(guān)鍵的Ⅲ期研究SP512、SP513及SP650均與SP506顯示出了相似的療效結(jié)果，且貼敷部位對臨床療效沒有影響。但整個臨床研究期間沒有考察光毒性和外熱的影響。

透皮貼劑創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵在于證明藥物的安全性和有效性，臨床藥理學(xué)研究階段應(yīng)開展充分的單次和多次給藥的PD、PK和藥物相互作用研究。PK方面可考察產(chǎn)品的PK特性、吸收、代謝與排泄、年齡、性別、人種及特殊人群的PK差異、劑量比例以及不同貼敷部位的生物利用度，以及相關(guān)的體外研究，例如酶和受體的作用。PD方面可考察人體對新藥的耐受劑量、不良反應(yīng)、劑量-效應(yīng)關(guān)系以及貼片的黏附性、刺激性和致敏性，Ⅱ期研究應(yīng)考察劑量范圍、為Ⅲ期臨床提供合適的給藥方案并評估患者短期內(nèi)的不良反應(yīng)，初步考察有效性和安全性。Ⅲ期研究可開展安慰劑或活性對照試驗(yàn)確證產(chǎn)品的安全性及有效性，并評估長期安全性，見表1。

2、改良型透皮貼劑

與創(chuàng)新藥不同的是，改良型透皮貼劑是在已上市的其他劑型制劑的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，其安全性和有效性已經(jīng)得到了一定的確證，臨床研究往往可以進(jìn)行一定的簡化，美國505（b）（2）、505（b）（1）和歐盟Hybrid Application途徑都允許此類產(chǎn)品在申報(bào)時依賴已獲批的口服或注射制劑的結(jié)論，提交原研的數(shù)據(jù)或相關(guān)的文獻(xiàn)作為支持材料[3]。調(diào)釋制劑的釋藥速率和/或給藥途徑與速釋制劑不同，通常應(yīng)與經(jīng)批準(zhǔn)的速釋制劑進(jìn)行充分的比較研究，評估調(diào)釋制劑的暴露量、療效和不良反應(yīng)；可開展適當(dāng)?shù)膯蝿┝?、多劑量藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和臨床療效/安全性研究。若調(diào)釋制劑與對照藥的活性物質(zhì)或代謝物的全身暴露量相當(dāng)，則不需要進(jìn)行毒理學(xué)、藥理學(xué)或確定藥物內(nèi)在特性的臨床試驗(yàn)；如果有效性和安全性密切相關(guān)，則需要進(jìn)行等效性研究。如果預(yù)計(jì)不同處方?jīng)]有安全性的差異，僅考察療效是可以接受的，非劣效性的證明可能就足夠了。改良型透皮貼劑還應(yīng)考察貼敷部位的安全性和耐受性，以及貼片的殘留量[5]，特以案例形式列舉此類透皮貼劑在不同情況下所開展的臨床研究。

案例一：通過美國505（b）（2）和歐盟Hybrid Applications途徑獲批上市的格拉司瓊透皮貼片（商品名：Sancuso），適應(yīng)癥為化療所致的惡心和嘔吐（Chemotherapy-induced Nausea andVomiting，CINV），對照藥為格拉司瓊口服片和注射液（商品名：Kyrtil）。通過單次、多次給藥研究表明，貼片與口服片和注射液的系統(tǒng)暴露量相當(dāng)。隨后考察了貼片的PK特性、劑量-效應(yīng)關(guān)系、對QT周期的影響，以及貼敷部位、外熱、年齡、體重及人種差異對貼片PK的影響，并考察了貼片的殘留量、黏附性、刺激性和致敏性。而對代謝物的探索性研究沒有進(jìn)行詳細(xì)的報(bào)道，但開展了一項(xiàng)非劣效的Ⅲ期研究，見表2。

案例二：利斯的明透皮貼劑（商品名：Exelon）通過美國505（b）（1）途徑獲批上市，對照藥為酒石酸利斯的明口服膠囊和溶液（商品名：Exelon），用于治療輕度、中度和重度阿爾茨海默氏癡呆癥（Alzheimer Disease，AD）及輕度至中度帕金森病癡呆。由于單次、多次給藥研究結(jié)果顯示貼片的系統(tǒng)暴露量高于口服膠囊和溶液，無法使用口服制劑的安全性和有效性數(shù)據(jù)支持。因此開展了對比不同處方的PK后篩選處方、劑量比例、劑量-效應(yīng)關(guān)系、代謝物對乙酰膽堿脂酶的抑制作用、人種差異、貼敷部位的生物利用度以及貼片的殘留量、光毒性、黏附性和刺激性等臨床藥理學(xué)研究，并考察不同規(guī)格貼片療效和安全性的Ⅲ期研究，見表3。

改良型透皮貼劑的臨床研究的關(guān)鍵在于與對照藥進(jìn)行單次、多次給藥的生物等效性研究，若二者生物等效，可開展主動對照的Ⅲ期非劣效試驗(yàn)；若不等效，則可能需要開展更多的Ⅱ期和Ⅲ期研究，例如安慰劑和主動對照的等效試驗(yàn)，以及長期安全性研究。此外，可開展適當(dāng)?shù)乃幋蛩幮W(xué)研究，例如考察酶的作用、PK特性、劑量-效應(yīng)關(guān)系、黏附性和殘留量，并考察年齡、性別、人種及貼敷部位等對產(chǎn)品PK的影響，當(dāng)有不同劑量時還應(yīng)評估劑量比例。

3、透皮貼劑仿制藥

FDA要求通過美國505（j）途徑申報(bào)的透皮貼劑仿制藥需證明其活性成分、劑型、規(guī)格及給藥途徑等方面與已批準(zhǔn)參比制劑等同，并開展生物等效性（Bioequivalency，BE）研究，仿制藥與參比制劑需達(dá)到生物等效[12]。FDA頒布了透皮貼劑的特定產(chǎn)品的仿制藥研究指南（Product-Specific Guidancesfor Generic Drug Development）以指導(dǎo)透皮貼劑仿制藥的開發(fā)（舉例見表4）[13]。FDA對于透皮貼劑仿制藥的臨床研究要求主要包括：（1）單次、兩序列、兩周期、雙交叉的BE試驗(yàn)。（2）一項(xiàng)單次、雙序列、兩周期、雙交叉的黏附性試驗(yàn)。（3）隨機(jī)、評估者盲法、受試者個體內(nèi)重復(fù)的皮膚刺激性和致敏性試驗(yàn)。

歐盟2001/83/EC法令A(yù)rticle 10(1)條款要求仿制藥與參比制劑在活性成分、用法用量和劑型上一致且生物等效。歐盟對透皮貼劑仿制藥的臨床研究要求[12]包括：（1）開展單次和多次給藥的BE試驗(yàn)，若單次給藥最大規(guī)格的受試制劑的結(jié)果表明，受試制劑和參比制劑AUC（0-∞）的幾何均值的比的90%置信區(qū)間范圍落在AUC（0-τ）的幾何均值的比的90%置信區(qū)間范圍內(nèi)，則不必開展多次給藥研究；（2）開展多次、安慰劑對照、平行、三周期研究評估皮膚刺激性和致敏性；（3）在BE試驗(yàn)期間評估黏附性，也可以開展額外的試驗(yàn)；（4）考察潛在光毒性。若所有規(guī)格處方組成和比例一致，則僅需考察最大規(guī)格。一般建議受試者為健康受試者，若出于安全性的考慮也可以使用患者作為受試者。

德國LuyePharma AG 生產(chǎn)的利斯的明透皮貼劑仿制藥以《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第二十二批）的通告》（2019年第56號）公布的原研產(chǎn)品為參比制劑，在我國完成的BE研究結(jié)果顯示，該產(chǎn)品與原研Exelon生物等效，且黏附性和皮膚刺激性與原研相似，安全性和耐受性良好，證實(shí)該產(chǎn)品質(zhì)量和療效與原研一致。且該仿制藥按照《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號）化學(xué)藥品新注冊分類5.2及質(zhì)量和療效一致性評價要求進(jìn)行審評獲批。可見透皮貼劑仿制藥的臨床研究主要在于開展BE試驗(yàn)，并考察貼片的皮膚刺激性、致敏性，以及黏附性。

4、結(jié)語

目前，我國透皮貼劑創(chuàng)新藥的臨床開發(fā)可主要參考《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[17]、《化學(xué)藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[18]、《創(chuàng)新藥人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[19]等，但指南中尚缺乏對透皮貼劑創(chuàng)新藥的具體要求；改良型透皮貼劑臨床開發(fā)的相關(guān)指南主要有《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[20]和《改良型新藥調(diào)釋制劑臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[21]，但僅是針對改良型透皮貼劑的PK研究作出了指導(dǎo)；而對于透皮貼劑仿制藥來說，我國缺少特定品種的研究指南，僅有《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[22]和《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[23]等指導(dǎo)原則。

我國法規(guī)對于透皮貼劑臨床開發(fā)的要求亟待完善。對于現(xiàn)行法規(guī)中未能涉及的部分，申請人也可參考?xì)W美透皮貼劑相關(guān)指南進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)，并與我國藥審中心審評團(tuán)隊(duì)開展積極的溝通交流，以獲取臨床試驗(yàn)方案的指導(dǎo)意見[24]。綜上，對于透皮貼劑的臨床開發(fā)提出以下思考建議：①透皮貼劑創(chuàng)新藥需開展充分的體內(nèi)外研究以揭示藥物的安全性和有效性。②改良型透皮貼劑應(yīng)與對照藥開展橋接試驗(yàn)，并側(cè)重于揭示經(jīng)皮給藥的臨床特點(diǎn)以及不良反應(yīng)。③透皮貼劑仿制藥可根據(jù)具體品種特點(diǎn)，有選擇地開展BE試驗(yàn)、黏附性、皮膚刺激性和致敏性研究，用以證明與參比制劑的質(zhì)量和療效一致性。

透皮貼劑逐漸成為制藥企業(yè)開發(fā)的熱門劑型，發(fā)展前景廣闊，其獨(dú)特的給藥途徑及臨床優(yōu)勢，也給患者帶來了新的用藥選擇。本文就歐美關(guān)于透皮貼劑的臨床研究的要求及實(shí)踐進(jìn)行了綜述，期望為該類產(chǎn)品的開發(fā)提供參考。