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• 抗菌藥市場結(jié)構(gòu)正在發(fā)生改變，針對多重耐藥菌感染的抗菌藥物份額迅速增長，占比將超過40%。

 

• 我國政府積極鼓勵研發(fā)安全有效的新型抗菌藥物對抗耐藥菌，2019年至今已有8款抗菌新藥獲批上市。

 

• 噁唑烷酮類是治療耐藥性革蘭氏陽性菌感染的一類主要藥物，新一代產(chǎn)品康替唑胺安全性更好且能口服給藥。

 

• 治療革蘭氏陰性菌感染的可選擇藥物有限，目前國內(nèi)有多款進(jìn)口或海外引進(jìn)產(chǎn)品在晚期臨床，國內(nèi)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥中進(jìn)入臨床研究階段的僅有盟科的MRX-8。

 

前不久，德國藥企勃林格殷格翰宣布與藥物研發(fā)公司Evotec和微生物診斷巨頭生物梅里埃（bioMérieux）聯(lián)手創(chuàng)辦一家合資企業(yè)，開發(fā)對抗耐藥菌的下一代抗菌藥物。作為主要投資方，勃林格殷格翰創(chuàng)新業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人Michel Pairet表示，“耐藥菌感染增加已經(jīng)是迫在眉睫的全球危機(jī)，預(yù)計(jì)到2050年，全球會有多達(dá)1000萬人死于耐藥菌感染，這可能比癌癥更為致命。”

 

在國內(nèi)，近年來開發(fā)對抗耐藥菌感染的新型抗菌藥物，也成為研發(fā)熱點(diǎn)。而隨著抗菌新藥的陸續(xù)上市，抗菌藥市場結(jié)構(gòu)正悄然發(fā)生改變。

 

弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)顯示，除2020年因疫情影響導(dǎo)致抗菌藥銷售下降外，近幾年我國抗菌藥物的市場規(guī)模呈穩(wěn)定增長趨勢。2016~2019年，年增長率保持在2%~3%。原本針對多重耐藥菌（MDRO）感染的抗菌藥物市場占比較低，如今其規(guī)模也在迅速增長。

 

 

預(yù)計(jì)未來，隨著臨床需求增加，針對多重耐藥菌感染的抗菌藥物占總體抗菌藥市場的份額將持續(xù)迅速增長，到2030年，占比將超過40%。

 

 

嚴(yán)重的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)

 

政府積極鼓勵研發(fā)安全有效的新型抗菌藥物

 

耐藥菌，尤其是對3類及以上抗菌藥耐藥的多重耐藥菌的出現(xiàn)，已經(jīng)成為全球面臨的嚴(yán)重公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。我國臨床細(xì)菌耐藥狀況同樣非常嚴(yán)峻。

 

從近幾年中國抗菌素耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)（CARSS）多重耐藥菌檢出率來看，耐甲氧金葡菌（MRSA）占金葡菌的30%以上，肺炎克雷伯菌對美羅培南和亞胺培南的耐藥率也從2015年的15%升高到2020年的23%左右。

 

細(xì)菌耐藥造成了大量的額外醫(yī)療費(fèi)用，延長患者住院時(shí)間，甚至導(dǎo)致死亡。隨著細(xì)菌耐藥性的加重，我國政府自2004年以來不斷出臺各項(xiàng)法律、法規(guī)和政策，引導(dǎo)臨床合理使用抗感染藥物，限制臨床濫用。

 

2015年發(fā)布的《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國專家共識》推薦，為延緩和減少多重耐藥菌的產(chǎn)生，應(yīng)嚴(yán)格掌握應(yīng)用指征，優(yōu)先選擇窄譜、高效、價(jià)廉的抗菌藥物，并盡量減少不必要的靜脈輸注抗菌藥物。

 

另一方面，政府也積極鼓勵研發(fā)安全、有效的新型抗菌藥物，以對抗耐藥菌。《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計(jì)劃（2016-2020年）》明確鼓勵研發(fā)新型抗感染藥物，特別是具有不同作用機(jī)制與分子結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新藥物。2019年至今，已有8款抗菌新藥獲得批準(zhǔn)上市。

 

 

突破“老藥”局限

 

多款針對多重耐藥性革蘭氏陽性菌感染的藥物正在開發(fā)

 

臨床上，主要的革蘭氏陽性耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）和甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）。截止目前，我國共有9款針對多重耐藥性革蘭氏陽性菌感染的全身系統(tǒng)性抗菌藥物獲得批準(zhǔn)。

 

 

糖肽類和噁唑烷酮類是目前臨床上治療耐藥性革蘭氏陽性菌感染的主要兩類藥物。2010年前上市的5款藥物是目前廣泛使用的成熟產(chǎn)品，其中，萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧的銷售額分列前三位。

 

不過，這些“老藥”在治療多重耐藥菌感染方面有一定的局限性。如萬古霉素有較強(qiáng)的腎毒性，且無口服劑型；替考拉寧在推薦劑量下臨床療效不佳；利奈唑胺存在骨髓抑制等安全性問題。

 

2019年以來新獲批的藥物中，奧馬環(huán)素為廣譜抗菌藥；2款新一代噁唑烷酮類產(chǎn)品中，特地唑胺放棄在國內(nèi)市場銷售，而盟科藥業(yè)的康替唑胺已上市并納入國家醫(yī)保。臨床試驗(yàn)顯示，康替唑胺在達(dá)到與利奈唑胺相當(dāng)臨床療效的同時(shí)，顯著降低了利奈唑胺骨髓抑制造成的血液學(xué)毒性以及單胺氧化酶抑制和藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好，且口服給藥，用藥便利。

 

此外，針對多重耐藥性革蘭氏陽性菌感染，還有多款藥物正在開發(fā)中。其中，依拉環(huán)素和拉法姆林已提交上市申請，且已在美國獲批。盟科的MRX-4 是基于該公司已上市產(chǎn)品康替唑胺結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和開發(fā)的水溶性前藥，已完成國內(nèi)Ⅰ期和美國的Ⅱ期研究，并已啟動 MRX-4 序貫康替唑胺的全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

 

 

迫切需要新型抗菌藥

 

本土抗多重耐藥革蘭氏陰性菌新藥僅有MRX-8進(jìn)入臨床研發(fā)

 

常見的多重耐藥革蘭氏陰性菌感染包括耐碳青霉烯腸桿菌(CRE)、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌(CRPA)和耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌(CRAB)。多重耐藥革蘭陰性菌引起的感染的死亡率，比常規(guī)革蘭陰性菌引起的死亡率高出五倍，世界衛(wèi)生組織已將多種多重耐藥革蘭陰性菌定為嚴(yán)重威脅。

 

過去十年里，針對革蘭氏陰性菌感染的抗菌藥物發(fā)展緩慢，可選擇藥物有限。在我國，共有5款治療多重耐藥性革蘭氏陰性菌感染的系統(tǒng)性抗菌藥物獲批上市，2019年獲批的新藥僅阿維巴坦/頭孢他啶和奧馬環(huán)素兩款，且均未納入醫(yī)保。

 

 

多黏菌素是治療革蘭氏陰性菌感染的經(jīng)典藥物，但此類藥物有較嚴(yán)重的腎毒性和神經(jīng)毒性。大多數(shù)可用的新藥對耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌活性欠佳，而新型β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（BL-BLI）對耐碳青霉烯腸桿菌的活性，仍取決于碳青霉烯酶對碳青霉烯耐藥的類型。因此，臨床上迫切需要新型抗菌藥物。

 

 

目前國內(nèi)治療多重耐藥性革蘭氏陰性菌感染的新型抗菌藥物中，研發(fā)進(jìn)展最快的是處于上市申請階段的廣譜抗菌藥依拉環(huán)素，由云頂新耀從海外引進(jìn)。同時(shí)還有多個(gè)抗菌藥處于臨床Ⅲ期階段，其中包括云頂新耀和再鼎通過授權(quán)合作獲得的兩款海外在研產(chǎn)品VNRX-5133和ETX2514SUL。

 

中國本土研發(fā)的治療多重耐藥性革蘭氏陰性菌的抗菌藥，目前僅有盟科的MRX-8進(jìn)入臨床研發(fā)階段。MRX-8 為多黏菌素類的新型抗菌藥，臨床前實(shí)驗(yàn)表明，MRX-8 在保持出色抗菌療效的同時(shí)，顯著降低了腎毒性和神經(jīng)毒性。2020 年 11 月，盟科在美國啟動了 MRX-8 的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，并于今年初獲得了中國的臨床試驗(yàn)許可。

 

7月12日美國疾控中心發(fā)布的一份特別報(bào)告稱，2020年有超過2.94萬人死于耐藥菌感染，新冠疫情導(dǎo)致的就診延遲進(jìn)一步加劇了這一問題。另一方面，新冠疫情使得行業(yè)再次關(guān)注感染性疾病，越來越多的新興生物技術(shù)公司進(jìn)入到新型抗菌藥的研發(fā)，進(jìn)一步推動了市場的發(fā)展。安全性好、窄譜、可口服的抗菌藥是重要的發(fā)展方向，也將成為未來抗菌藥物市場的主流產(chǎn)品。