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近期，蘇州大學(xué)現(xiàn)代絲綢國家工程實(shí)驗(yàn)室李剛教授和英國曼切斯特大學(xué)李翼教授團(tuán)隊(duì)在科愛出版社創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上聯(lián)合發(fā)表綜述文章：神經(jīng)導(dǎo)管研究進(jìn)展——材料設(shè)計、功能化和先進(jìn)制造創(chuàng)新。本文分析了多種先進(jìn)制造技術(shù)，包括擠出成型、3D打印、激光技術(shù)以及針織、編織和靜電紡絲等新型紡織成型技術(shù)。結(jié)果表明運(yùn)用先進(jìn)制造技術(shù)將天然和合成材料通過結(jié)構(gòu)仿生設(shè)計，可以獲得更好性能的神經(jīng)導(dǎo)管。

01、研究內(nèi)容簡介

周圍神經(jīng)損傷是一種常見的臨床病癥，占據(jù)外科創(chuàng)傷病例的2%-5%。自然災(zāi)害或意外事故都會對人體周圍神經(jīng)造成不同程度的損傷， 從而導(dǎo)致創(chuàng)傷性或非創(chuàng)傷性疾病。當(dāng)周圍神經(jīng)損傷距離較短時，可以通過手術(shù)縫合的方式進(jìn)行修復(fù)，但是當(dāng)損傷距離較大（缺損距離大于受損神經(jīng)直徑4倍以上或缺損長度大于3 cm）時，直接縫合會導(dǎo)致縫合線處張力過大，修復(fù)效果并不理想。對此，臨床上通常使用自體神經(jīng)移植與異體神經(jīng)移植作為首選治療方案。盡管自體神經(jīng)移植時修復(fù)周圍神經(jīng)損傷的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，但其也因供體不足、供區(qū)功能受損以及神經(jīng)瘤的產(chǎn)生而具有一定的局限性，同時，異體移植可造成免疫排斥反應(yīng)等問題。因此，人工神經(jīng)導(dǎo)管（Nerve Guidance Conduits, NGCs）移植物被視為治療長距離周圍神經(jīng)損傷的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。近年來，人們致力于使用各種材料和策略開發(fā)新型神經(jīng)導(dǎo)管。

一、材料選擇

在材料設(shè)計方面，用于制造神經(jīng)導(dǎo)管的材料可以分為天然材料、可降解合成材料與不可降解合成材料。其中天然材料包括殼聚糖、絲素蛋白和膠原等。合成材料包括硅膠、聚乳酸（PLA）、聚乙二醇（PGA）和聚己內(nèi)酯（PCL）等。大多數(shù)導(dǎo)管設(shè)計都同時采用了天然材料與合成材料，這是因?yàn)樘烊徊牧暇哂休^優(yōu)的生物相容性與生物活性，而合成材料能夠?yàn)閷?dǎo)管提供較好的力學(xué)性能和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性能。

二、導(dǎo)管制造技術(shù)

在導(dǎo)管制造技術(shù)方面，科學(xué)家主要采用快速成型技術(shù)、生物打印技術(shù)以及紡織復(fù)合技術(shù)。3D生物打印就是一種快速成型技術(shù)，包括擠壓式打印系統(tǒng)，噴墨式打印系統(tǒng)以及激光打印系統(tǒng)。擠壓式打印系統(tǒng)能夠通過調(diào)節(jié)生物材料的粘性、成分和打印機(jī)械臂的位移以及打印針孔的大小實(shí)現(xiàn)對導(dǎo)管的高效打印。但是這種方式要求找到最適宜打印的粘性材料（尤其是當(dāng)打印材料中混有細(xì)胞時）。噴墨式打印系統(tǒng)能夠在高度控制的情況下，沿X、Y和Z軸方向沉積微小的聚合物液滴，在基材上反復(fù)產(chǎn)生打印圖案。與其他兩種打印系統(tǒng)相比，該打印方法的沉積體積相當(dāng)小，因此能夠?qū)崿F(xiàn)更高的打印分辨率。由于從噴口中擠壓出來的材料必須以液滴形式存在，這種方式很有可能產(chǎn)生噴口堵塞以及不可靠的細(xì)胞封裝。激光生物打印技術(shù)能夠利用激光能量將制備好的液體從生物材料轉(zhuǎn)移到基質(zhì)上，這種方法廣泛應(yīng)用于組織結(jié)構(gòu)的制造或高精度生物制品的圖案制作。另一種基于激光的3D生物打印技術(shù)成為激光誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移技術(shù)，這是一種2D/3D生物打印技術(shù)，已成功應(yīng)用于多種生物材料，如多肽、DNA和細(xì)胞，同時也被用于制造植入式神經(jīng)導(dǎo)管。圖1和2分別展示了擠壓式打印系統(tǒng)、噴墨式打印系統(tǒng)以及激光打印技術(shù)的應(yīng)用案例：

圖1. 概述了擠壓式打印系統(tǒng)與噴墨式打印系統(tǒng)的打印方法和主要功能。圖(a-c)：擠壓式打印系統(tǒng)；圖(d-k)：噴墨式打印系統(tǒng)

圖2. (a) 激光打印系統(tǒng)示意圖；(b) 激光誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移印刷系統(tǒng)原理圖；(c) 利用快速連續(xù)3D打印系統(tǒng)制作NGC的工藝示意圖；(d) 基于數(shù)字光處理的明膠甲基丙烯酸甲酯的神經(jīng)導(dǎo)管制造工藝示意圖

上述打印方式屬于基于支架的生物打印系統(tǒng)，還有一種打印技術(shù)稱為無支架的生物打印系統(tǒng)。與基于支架的系統(tǒng)相比，無支架生物打印系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)更高的細(xì)胞密度，因?yàn)樗峭ㄟ^生物自組裝實(shí)現(xiàn)的，這是一種增材制造策略，旨在使用直接來自組織的材料，如細(xì)胞球體、細(xì)胞外基質(zhì)或組織融合和微型組織作為基石，直接形成組織材料。圖3展示了無支架生物打印系統(tǒng)的制作工藝。

圖3. 由GMSC球體制成的3D生物打印無支架NGCs的制備流程示意圖

其次是基于紡織技術(shù)的神經(jīng)導(dǎo)管制造方案，這種技術(shù)主要包括機(jī)織、針織、編織以及靜電紡絲技術(shù)。這是一種具有前景的應(yīng)用技術(shù)，因?yàn)樗哂蟹律砻嫘螒B(tài)、柔性成形方法、良好的力學(xué)性能和較低的生產(chǎn)成本等優(yōu)點(diǎn)。例如，靜電紡絲既能夠產(chǎn)生納米纖維，從而可以用來模擬細(xì)胞外基質(zhì)的環(huán)境，允許細(xì)胞在一個三維微環(huán)境中增殖來促進(jìn)神經(jīng)組織再生。

圖4. 展示了不同材料的神經(jīng)導(dǎo)管，其中，包括殼聚糖/海藻酸導(dǎo)管、SF/PLGA導(dǎo)管、PLCL/SF導(dǎo)管以及帶有Ppy涂層的PLCL/SF導(dǎo)管

圖5. 展示了兩種靜電紡絲裝置（普通靜電紡絲機(jī)與異形多針靜電紡絲機(jī)）的結(jié)構(gòu)圖、復(fù)合納米纖維膜的微觀形貌及其應(yīng)用于神經(jīng)導(dǎo)管的制作過程

圖6. 展示了無線電信號刺激發(fā)生裝置以及可見光光催化劑制造的 3D 聚合物網(wǎng)格化圖案支架的結(jié)構(gòu)與制造過程

圖7. 展示了導(dǎo)電 r(GO/GelMA) 水凝膠導(dǎo)管與AP/RGO導(dǎo)管的制造流程，也展示了細(xì)胞神經(jīng)突在帶有GO 和 r-GO 涂層的PLCL微纖維神經(jīng)導(dǎo)管上的生長分布情況

三、導(dǎo)管功能設(shè)計

最新研究表明，電刺激在神經(jīng)組織再生中起著重要作用，同時也證明了電刺激可以促進(jìn)神經(jīng)組織的修復(fù)與生長。因此，科學(xué)家針對如何提高神經(jīng)導(dǎo)管的電活性展開了研究。本文主要綜述了兩方面的成果：無線生物可吸收電子系統(tǒng)與3D管狀導(dǎo)電基質(zhì)涂層。對于前者，一項(xiàng)研究報道了一種無線和可編程的外周神經(jīng)電刺激平臺，這個植入式平臺能夠直接提供微電流，刺激受損的神經(jīng)，以促進(jìn)神經(jīng)再生。后者是一種間接提高電刺激的方案，研究人員使用導(dǎo)電基質(zhì)（比如石墨烯等）作為涂層，并結(jié)合拓?fù)湮⑿蛨D案來促進(jìn)神經(jīng)生長與引導(dǎo)神經(jīng)組織的生長方向。在電活性的功能化研究中，電場強(qiáng)度和支架電導(dǎo)率是調(diào)節(jié)神經(jīng)行為的兩個關(guān)鍵因素，仍需要進(jìn)一步探索。