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我們都知道活性藥物(API)的粒徑在固體制劑開發(fā)過程中至關(guān)重要，它會(huì)影響到制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性含量均勻度和溶出曲線，還會(huì)影響到制備工藝。因此，我們?cè)谔幏郊肮に囬_發(fā)過程中應(yīng)對(duì)API的粒徑格外的重視。

然而，在處方開發(fā)的早期階段，API的供應(yīng)往往是不足的，但又需要必須選擇一個(gè)合適范圍的粒徑。因此，有合適的模型用于粒徑范圍的預(yù)估就顯得尤為重要。以下分別就含量均勻度、溶出曲線、工藝選擇和制備工藝四個(gè)方面分別介紹粒徑在其中所起的作用，及相關(guān)的預(yù)估模型，希望能對(duì)廣大研發(fā)工作者在處方工藝開發(fā)早期階段選擇合適粒徑范圍API時(shí)提供幫助。

1.1 粒徑對(duì)含量均勻度的影響

片劑或膠囊劑是由一定比例的API和輔料定量制備的，而具有不同粒徑的API和輔料將具有不同的流動(dòng)及裝填性質(zhì)，這就給混合物的分離（離析）帶來風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響制劑的含量均一性。因此，在選擇物料的粒徑時(shí)，通常需要慎重考慮，以滿足含量均一性的要求，尤其對(duì)于那些安全窗較窄的藥物。輝瑞公司的BRIAN R. ROHRS 等人1開發(fā)了一個(gè)模型，用于預(yù)估滿足USP<905>含量均勻度Content uniformity (CU) 要求時(shí)規(guī)格與粒徑的函數(shù)關(guān)系。如下圖1所示。

圖1 規(guī)格與API粒徑的函數(shù)關(guān)系

由圖中可以得出，正態(tài)分布的情況下，規(guī)格越小，滿足含量均勻度要求時(shí)，所需粒徑也越小。粒徑分布越窄（D90/D50越?。?，滿足含量均勻度要求時(shí)，所需原料的粒徑可以放得更寬（D50可以越大）。此模型提供了一個(gè)定量的粒徑與規(guī)格的關(guān)系，作者使用粉末直壓的工藝對(duì)該模型進(jìn)行了驗(yàn)證。證明了模型的可用性。所以研究者可以根據(jù)此圖大致的定量判斷某一規(guī)格下，粒徑（D50）最大不能超過的范圍。

1.2 粒徑對(duì)溶出的影響

藥物分子要想發(fā)揮藥效，首先需要在胃腸道溶解，然后才能被吸收進(jìn)入體循環(huán)。對(duì)于難溶性藥物，吸收的限速步驟通常是藥物的溶出速率。由Noyes方程（如下圖2）可知，溶出界面積S越小，溶出速率會(huì)越快。而溶出界面積S與顆粒的粒徑相關(guān)，粒徑越小，溶出界面積S會(huì)越大。因此，API粒徑減小，溶出速率會(huì)變快。這類已被證實(shí)的例子有很多，如：硝苯地平、灰黃霉素、消炎痛和螺內(nèi)酯等2。

圖2 Noyes方程

同樣BRIAN R. ROHRS 等人3提出模型，漏槽條件下滿足USP 30min溶出80%時(shí)，粒徑與溶解度和粒徑分布的函數(shù)。如圖3所示，由圖可知溶解度越高，所需的粒徑可以放的越寬（粒徑越大）；粒徑分布越窄，所需的粒徑可以放的越寬；研究者可以根據(jù)此圖大致定量的判斷出滿足溶出度要求時(shí)粒徑所需達(dá)到的要求。當(dāng)然，該模型有一定的前提，例如。粒徑分布是對(duì)數(shù)正態(tài)分布的，而且處理多分散粒子的方法是基于每個(gè)粒子獨(dú)立溶出這一假設(shè)，未考慮到粒子發(fā)生聚結(jié)、某個(gè)粒子受到其他粒子的影響等。因此，實(shí)際情況的溶出會(huì)更加復(fù)雜，該模型僅用于參考。

圖3 漏槽條件下，滿足USP 30min溶出80%條件，粒徑與溶解度和粒徑分布的函數(shù)

1.3 粒徑對(duì)工藝選擇的影響

有研究團(tuán)隊(duì)做了調(diào)查，人們?cè)诮⒒蜻x擇穩(wěn)健的工藝過程中，影響其抉擇的API最重要的性質(zhì)是粒徑，排在第二位的才是API的形狀4。由此可見，API粒徑對(duì)制備工藝也至關(guān)重要。Michael Leane 等人5基于不同工藝路線提出生產(chǎn)分類系統(tǒng)（Manufacturing Classification System (MCS)）時(shí)，把粒徑作為API的一項(xiàng)基礎(chǔ)理化性質(zhì)，強(qiáng)調(diào)在工藝選擇時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注。例如下圖4，提出當(dāng)選用直接壓片工藝時(shí)，API的粒徑D10一般要大于30μm，長(zhǎng)寬比一般小于1.5，即API需要有足夠好的流動(dòng)性。如圖5表明，當(dāng)選用干法壓片工藝時(shí)，API的粒徑需要滿足本文圖1所示的ROHRS混合含量均勻度模型。

當(dāng)然以上所說的粒徑要求均是理想化的條件，即滿足相應(yīng)工藝對(duì)API粒徑的要求時(shí)，工藝就會(huì)比較穩(wěn)健，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比較低。超出所示的粒徑要求時(shí)，也可以選用相應(yīng)的工藝，但是風(fēng)險(xiǎn)會(huì)提高。

圖4 直壓工藝時(shí)理想的API性質(zhì)

圖5 干法制粒工藝時(shí)理想的API性質(zhì)

1.4 粒徑對(duì)制備工藝的影響

當(dāng)API有不良的性質(zhì)，不得不選用某種工藝時(shí)，研究粒徑對(duì)某種特定工藝的影響就很有必要。例如當(dāng)API對(duì)濕熱敏感，往往就需要選用干法制?；蚍勰┲眽汗に?。此時(shí)，不同的粒徑就會(huì)對(duì)工藝穩(wěn)健性產(chǎn)生影響。例如圖6所示，Leane M 等人4總結(jié)了GSK8個(gè)商業(yè)化處方，考察API粒徑與輔料粒徑的比值大小與滲透閾值之間的關(guān)系。（滲透閾值：壓片時(shí)發(fā)生頂列或?qū)訅簳r(shí)的最大可耐受API量）。結(jié)果表明，粉末直壓（DC）時(shí)API的平均粒徑與輔料的平均粒徑比值越大，API的滲透閾值會(huì)越大。分析原因是API的可壓性一般比較差，當(dāng)輔料粒徑變小，但量占比不變的情況下，顆粒數(shù)目會(huì)變多，進(jìn)而更容易組成片劑的骨架（輔料的可壓性好與API）。當(dāng)為干法制粒時(shí)（DG），API的平均粒徑用制粒后顆粒的粒徑代替，輔料粒徑為外加輔料粒徑時(shí)，依然符合粉末直壓時(shí)得出的規(guī)律。以上提示我們，想把工藝做穩(wěn)健、載藥量提高，在API和輔料的粒徑選擇上需要更好的斟酌。

圖6 API粒徑與輔料粒徑比值與API滲透閾值之間的函數(shù)

參考文獻(xiàn)

1.     Rohrs B R , Amidon G E , Meury R H , et al. Particle Size Limits to Meet USP Content Uniformity Criteria for Tablets and Capsules[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2006, 95(5):1049-1059.

2.    Ende D J A , Rose P R . Strategies to Achieve Particle Size of Active Pharmaceutical Ingredients[M]. John Wiley & Sons, Ltd, 2006.

3.     Rohrs B R , Amidon G E Particle Engineering:A Formulator’s Perspective. AAPS Arden House Conference. Harriman, New York

4.     Leane M, Pitt K, Reynolds G K, et al. Manufacturing classification system in the real world: factors influencing manufacturing process choices for filed commercial oral solid dosage formulations, case studies from industry and considerations for continuous processing[J]. Pharmaceutical development and technology, 2018, 23(10): 964-977.

5.    Leane M, Pitt K, Reynolds G, et al. A proposal for a drug product Manufacturing Classification System (MCS) for oral solid dosage forms[J]. Pharmaceutical development and technology, 2015, 20(1): 12-21.