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20世紀(jì)90年代以來，伴隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，及多肽合成技術(shù)的日臻完善，越來越多的活性多肽被應(yīng)用于藥品、化妝品領(lǐng)域。迄今為止，發(fā)現(xiàn)的生命體內(nèi)的多肽已達(dá)數(shù)萬種，多肽廣泛的生物活性及良好的安全性，顯示出巨大的應(yīng)用前景，尤其是神經(jīng)肽（胰島素、促性腺激素釋放激素、促性腺激素釋放激素的拮抗劑、催產(chǎn)素、加壓素等），其相應(yīng)的藥物質(zhì)量研究日益受到重視，尤其是有關(guān)物質(zhì)。由于人工合成多肽的有關(guān)物質(zhì)復(fù)雜性，本文就合成多肽的有關(guān)物質(zhì)的研究策略，進(jìn)行簡要說明。

一多肽類藥物的有關(guān)物質(zhì)來源

多肽類藥物的有關(guān)物質(zhì)來源，主要是2部分。一是其原料藥的雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)），二是制劑的降解雜質(zhì)（降解雜質(zhì)）。以下分別進(jìn)行論述。

一是其原料藥的雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)）。多肽類原料藥由不同種氨基酸及其衍生物按照一定比例的順序組合而成，由此產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)比較復(fù)雜。合成多肽原料藥的雜質(zhì)來源主要是：脫酰胺、水解、氧化、二硫鍵錯配、消旋等不穩(wěn)定因素而產(chǎn)生的。

二是制劑的降解雜質(zhì)（降解雜質(zhì)）。多肽類藥物制劑主要是注射液和粉針劑。在生產(chǎn)和儲存過程中易發(fā)生降解變化。通過進(jìn)行合適的處方工藝，來相對地提高物理化學(xué)的穩(wěn)定性及生物穩(wěn)定性。通過前期的研究工作，詳細(xì)了解外界條件（如pH、溫度、光照、氧濃度等）對多肽穩(wěn)定性的影響，在后續(xù)的生產(chǎn)中加以注意（比如：加入酸或堿的用量、熱處理環(huán)節(jié)等）。

二多肽類藥物的有關(guān)物質(zhì)檢測方法

合成多肽中由于有關(guān)物質(zhì)較多，成分較為復(fù)雜，性質(zhì)各不相同，有的與多肽類藥物相似，有的差別很大。多數(shù)情況情況下，多個雜質(zhì)在多數(shù)藥企配備的高效液相色譜儀上進(jìn)行洗脫程序時(shí)，只有有機(jī)相在某一個特定比例時(shí)，主成分與其雜質(zhì)才會依次洗脫，并且很可能有部分雜質(zhì)的出峰時(shí)間是重合，這就給多肽類藥物的雜質(zhì)檢測帶來了很大的挑戰(zhàn)。

2.1 高效液相色譜法（HPLC）

高效液相色譜法已經(jīng)成為藥物質(zhì)量研究中最常用的方法，具有靈敏、準(zhǔn)確、快速的特點(diǎn)。多肽類物質(zhì)是由多個氨基酸通過肽鍵連接而成，具有一定的疏水性，在C18柱上有一定的保留，在反相高效液相色譜中能有效分離。由于合成多肽類藥物可能含有的有關(guān)物質(zhì)較為復(fù)雜，多采用梯度洗脫的方法，極個別的采用等度洗脫，如EP7.0中醋酸戈那瑞林。USP34中去氨加壓素，亮丙瑞林等。目前市面上，可推薦的色譜柱是：月旭Xtimate系列及Ultimate系列、島津的Inertsil ODS的UP系列。安捷倫ZORBAX系列。

2.2 毛細(xì)管電泳（CE）

除采用傳統(tǒng)的高效液相色譜儀進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的分析外，毛細(xì)管電泳用于多肽類藥物的分析具有較大優(yōu)勢。因?yàn)槠浼嬗懈邏弘娪炯案咝б合嗌V法的優(yōu)點(diǎn)。存在多種分離模式，具有分析速度快、分辨率高、樣品用量少、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)。在多肽類藥物的質(zhì)量研究中采用毛細(xì)管電泳的檢測手法還較少。未來隨著毛細(xì)管電泳方法本身的不斷發(fā)展以及儀器的發(fā)展，克服自身重現(xiàn)性和精密度不高的缺點(diǎn)，毛細(xì)管電泳（CE）將逐漸成為分析多肽類藥物的有力手段。

2.3 質(zhì)譜（MS）

質(zhì)譜（MS）能為相關(guān)肽定性和結(jié)構(gòu)解析提供信息，是一種理想的色譜檢測方法。通過查閱國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)目前通過液質(zhì)連用的報(bào)道較多（如：中國藥科大學(xué)的李萍教授采用液質(zhì)連用對曲普瑞林的相關(guān)雜質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)確證等），對多肽類藥物有關(guān)物質(zhì)的研究報(bào)道則較少。

三多肽藥物的有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量研究展望

隨著人們對藥物安全性的日益關(guān)注，藥物雜質(zhì)控制已經(jīng)成為藥物質(zhì)量研究的關(guān)鍵問題，各國藥典相繼頒布雜質(zhì)指導(dǎo)原則，并通過“已知雜質(zhì)”、“任意單雜”、“總雜”實(shí)現(xiàn)對藥物化學(xué)品中雜質(zhì)的限度要求，雜質(zhì)研究日益成熟。

合成多肽類藥物的有關(guān)物質(zhì)限度限定，分別制定報(bào)告限度（0.1%），鑒定限度（0.5%）和質(zhì)控限度（1.0%）。與一般的化藥藥物的雜質(zhì)限度制定比較，略微寬松（一般化藥的報(bào)告限度是0.05%，鑒定限度是0.1%，質(zhì)控限度0.15%）。針對多肽類制劑的有關(guān)物質(zhì)控制策略，在處方工藝篩選的階段，建議直接采用面積歸一化法，因?yàn)榇蟛糠值碾s質(zhì)結(jié)構(gòu)與主成分類似，校正因子在0.9~1.1之間，用面積歸一化法來評估，研究速度快。在小試重復(fù)的階段，應(yīng)進(jìn)行雜質(zhì)校正因子的研究，以確定該雜質(zhì)是否采用帶校正因子的自身對照法，不帶校正因子的自身對照法，還是外標(biāo)法，或者不同方法的組合。在工藝驗(yàn)證階段，應(yīng)對所有的雜質(zhì)，進(jìn)行針對性的控制策略，雜質(zhì)的限度驗(yàn)證與定量驗(yàn)證相結(jié)合，雜質(zhì)的單獨(dú)控制與合并嚴(yán)控相結(jié)合。

所有的單個雜質(zhì)均進(jìn)行定量控制和單獨(dú)控制，這是不切實(shí)際的，因?yàn)槟壳按蟛糠炙幤?，通常有關(guān)物質(zhì)的研究手段僅是高效液相色譜儀，而多肽類藥物的雜質(zhì)很復(fù)雜，無法一一分離，若是可以通過評估，在小試重復(fù)，中試，質(zhì)量研究過程中（含其影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)），實(shí)際不產(chǎn)生或者量小于報(bào)告限（0.1%）的雜質(zhì)，筆者認(rèn)為，可以不用研究，而其他需要研究的雜質(zhì)，根據(jù)情況而定，進(jìn)行限度驗(yàn)證與定量驗(yàn)證相結(jié)合，雜質(zhì)的單獨(dú)控制與合并嚴(yán)控相結(jié)合。

未來，隨著分析儀器的不斷發(fā)展，多肽類藥物的有關(guān)物質(zhì)會更加全面化。