中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

在工藝放大過程中遇到的很多“意外”，都是可以預(yù)測的，如果小試時(shí)能多注意一些細(xì)節(jié)，做一些簡單的實(shí)驗(yàn)，收集一些數(shù)據(jù)，對以后的工藝放大會有很大幫助。

試驗(yàn)采用的玻璃燒瓶，一般不會有腐蝕問題（玻璃不耐氫氟酸和可能分解產(chǎn)生氟的化合物、熱的濃堿）。但生產(chǎn)中物料和材質(zhì)的相容性是必須考慮的，這也是GMP對設(shè)備選型的要求。如果小試時(shí)能考慮做一下材質(zhì)的腐蝕試驗(yàn)（在反應(yīng)體系中加入不銹鋼或其它材質(zhì)試片）就會節(jié)省以后設(shè)備選型時(shí)的時(shí)間。簡單測量一下濾餅的堆密度，有利于今后生產(chǎn)中對于產(chǎn)品濾餅體積的估算和設(shè)備選型，過濾的速度和過濾面積、濾餅的厚度都有一定關(guān)系。

Part1  工藝放大中的常見問題

工藝放大中最常見的問題是反應(yīng)選擇性改變，這會影響到產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度，這主要是小試的混合效果和生產(chǎn)不一致。如果在小試已經(jīng)評估過轉(zhuǎn)速的影響，在出現(xiàn)問題時(shí)，就會快速找到原因，中試車間的反應(yīng)釜都配有變頻調(diào)速，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整以確定合適的轉(zhuǎn)速。

在放大中出現(xiàn)新的晶型也是常見的。放大中，產(chǎn)品的分離也會出現(xiàn)問題，生產(chǎn)中對于濾餅的洗滌效果達(dá)不到小試的水平，雜質(zhì)不能完全洗去。帶攪拌的過濾洗滌干燥三合一設(shè)備，在某些工藝條件下可以代替離心機(jī)，使用三合一設(shè)備可以過濾后直接加入溶劑洗滌和打漿，洗滌效果要比離心機(jī)好。

產(chǎn)生放大問題的另一原因是生產(chǎn)操作時(shí)間的影響，小試有必要進(jìn)行時(shí)間延長對產(chǎn)品影響的實(shí)驗(yàn)。在實(shí)際生產(chǎn)中，由于蒸餾時(shí)間的延長，導(dǎo)致產(chǎn)物分解，發(fā)生副反應(yīng)的情況出現(xiàn)多次。

放大問題產(chǎn)生的原因，對于反應(yīng)機(jī)理不理解，結(jié)晶和混合是最常見的三種原因。在下文中我們可以看到雖然有很多問題是和混合和傳熱有關(guān)，但根本在于對于化學(xué)的理解，除了主反應(yīng)，還會有什么副反應(yīng)發(fā)生？什么條件下會促進(jìn)副反應(yīng)的發(fā)生？放大中什么會改變？這些改變對反應(yīng)選擇性會有什么影響？在生產(chǎn)實(shí)際中，目前反應(yīng)釜的傳熱條件基本無法改變（可以通過控制加熱、冷卻介質(zhì)和釜內(nèi)體系的溫差，加熱/冷卻的速度來減少局部過冷/熱），混合可以通過轉(zhuǎn)速和槳型的選擇加以改善。

Part2  建立工藝放大體系關(guān)鍵點(diǎn)

1  工藝放大中的團(tuán)隊(duì)合作

只有不同專業(yè)人員的緊密合作，才能得到穩(wěn)定、可放大的工藝。化學(xué)家對于各種變量對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響有著深刻的理解。工藝工程師對于什么樣的操作在生產(chǎn)中是不可行的或不安全的有更好的認(rèn)識。同時(shí)、如前文所述，有很多測試是化學(xué)家在工藝發(fā)展的早期就可以完成的。比如干燥、蒸餾的實(shí)驗(yàn)，記錄一下物系的壓力、密度等物理參數(shù)。

2  工藝發(fā)展和操作的原則

無論公司的大小，都需要制定一些基本的規(guī)則保證小試工藝安全的轉(zhuǎn)移至公斤實(shí)驗(yàn)室和中試車間。建立清晰、嚴(yán)格的規(guī)程和需要小試提供的文件資料，頂住壓力，即使在有時(shí)限要求的情況下，依然嚴(yán)格執(zhí)行。這些資料包括生產(chǎn)操作規(guī)程，并且有按此操作規(guī)程進(jìn)行的三批小試試驗(yàn)，至少一批采用和生產(chǎn)相同規(guī)格的原料。清洗驗(yàn)證方案，避免交叉污染的可能。工藝安全分析資料。雖然上述要求會影響“效率”，但在嚴(yán)格執(zhí)行下，多年來沒有出現(xiàn)過嚴(yán)重的事故和放大失敗的批次。

3  工藝試驗(yàn)設(shè)備臺帳

建立公斤實(shí)驗(yàn)室和中試車間主要設(shè)備（反應(yīng)釜、過濾器、干燥器、泵等）的操作和維護(hù)日志。包括批記錄、清洗記錄、驗(yàn)證記錄和其它維護(hù)記錄。

4  樣品數(shù)據(jù)庫

建立樣品數(shù)據(jù)庫，收集整理每一個(gè)樣品（產(chǎn)品、濕濾餅，蒸餾液，工藝副產(chǎn)物）數(shù)據(jù)。包括生產(chǎn)批號、采集時(shí)間、分析結(jié)果等。這些數(shù)據(jù)具有重要參考價(jià)值，收集整理可以保證數(shù)據(jù)不遺失。為了研究和法規(guī)的原因，常需要對這些樣品再次分析確定，同時(shí)可以進(jìn)行質(zhì)量恒算。

5  樣品保存

隨著樣品數(shù)據(jù)庫建立，需要設(shè)立專門的樣品室保存樣品，注意干燥、避光、低溫。重要的是建立一個(gè)體系，便于需要時(shí)可以快速找到需要的樣品。

6  固定工藝

在試產(chǎn)前確定和解決相關(guān)問題。在放大前的最后時(shí)刻變更工藝是危險(xiǎn)的?？赡軐?dǎo)致意外和安全問題。

7  工藝風(fēng)險(xiǎn)評估（hazop分析）

在新工藝試產(chǎn)前要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。應(yīng)有不同部門人員組成評估組，對于整個(gè)工藝安全和預(yù)防措施進(jìn)行詳細(xì)審核。沒有100%安全的工藝，但根據(jù)評估結(jié)果就可以采用相應(yīng)的措施，避免或者減少安全事故。

8  確定反應(yīng)能量

對于放熱反應(yīng)的危害認(rèn)識不足或沒有辨識，這可能是造成重大傷害和事故的主要原因。生產(chǎn)中反應(yīng)釜單位體積的傳熱面積遠(yuǎn)小于小試燒瓶。500ml燒瓶的傳熱面積大約為0.02㎡，而4000L的反應(yīng)釜只有10.7㎡傳熱面積。

因此安全的放大反應(yīng)需要進(jìn)行量熱或類似的實(shí)驗(yàn)。對于這方面的工作，正逐漸引起我們的重視。雖然沒有發(fā)生過嚴(yán)重的事故，但生產(chǎn)中的沖料時(shí)有發(fā)生。在小試階段要避免采用含有高能官能團(tuán)的化合物（如含有多個(gè)胺基的化合物，四氮唑、水合肼），可能產(chǎn)生自由基的反應(yīng)和產(chǎn)生氣體的反應(yīng)要有足夠的重視，并在工藝轉(zhuǎn)移時(shí)描述清楚。

9  建立生產(chǎn)操作規(guī)程

生產(chǎn)操作規(guī)程的重要性無需多說，重要的是保證規(guī)程的時(shí)效，盡量減少文字錯誤。利用文檔編輯時(shí)使用“復(fù)制—粘貼”在帶來便利的同時(shí)，也會導(dǎo)致無意間的錯誤。這也是小試按照工藝規(guī)程重復(fù)實(shí)驗(yàn)的重要性。

10  原材料控管

實(shí)驗(yàn)采用工業(yè)級原料，在擴(kuò)產(chǎn)前對所有原料進(jìn)行小試實(shí)驗(yàn)。這樣如果放大不成功，可以直接消除原材料的原因。除了原料的化學(xué)純度，物性對于反應(yīng)也會有影響，比如固體物料的顆粒度。

11  把握積累工藝數(shù)據(jù)機(jī)會

為了準(zhǔn)備中試生產(chǎn)需要大量的勞動、時(shí)間和金錢。然而很多時(shí)候，僅有有限的數(shù)據(jù)被收集。這就是為什么要盡可能利用每批生產(chǎn)機(jī)會去學(xué)習(xí)的重要性。一個(gè)詳細(xì)的取樣和分析計(jì)劃可以幫助完成質(zhì)量平衡計(jì)算，辨識沒有預(yù)期的副產(chǎn)物和解決其它可能產(chǎn)生的放大問題。每一股工藝物流（包括廢棄物）都要稱量、取樣。沒有其它機(jī)會能象中試這樣收集這么多的數(shù)據(jù)！

所有的觀察現(xiàn)象都應(yīng)記錄，分離的中間體和樣品應(yīng)該留樣備用。要利用機(jī)會收集盡可能多的放大數(shù)據(jù)并對生產(chǎn)進(jìn)行詳細(xì)的總結(jié)分析形成報(bào)告以備將來參考。在生產(chǎn)轉(zhuǎn)移時(shí)需要進(jìn)行驗(yàn)證，在此之前需要進(jìn)行試產(chǎn)熟悉工藝，確定工藝規(guī)程和操作規(guī)程，如果試產(chǎn)順利，驗(yàn)證的時(shí)間也會縮短。而試產(chǎn)的順利取決于前期的小試研發(fā)、中試階段對于工藝問題研究的深入程度。

Part3  工藝放大總結(jié)

在工藝放大的過程中，嚴(yán)格遵守在小試過程中所形成的工藝流程，不隨意更改；嚴(yán)謹(jǐn)記錄工藝放大過程中實(shí)現(xiàn)現(xiàn)象、工藝參數(shù)，形成重要的原始資料。工藝放大過程中，經(jīng)驗(yàn)是很重要的，也有很多優(yōu)秀的參考文獻(xiàn)值得學(xué)習(xí)和采用。