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在藥物開發(fā)過程中，伴隨著分析技術的進一步成熟發(fā)展，我們發(fā)現(xiàn)越來越多的藥物存在多種晶體形態(tài)，例如多晶型、溶劑化物（水合物）、鹽或者共晶等。而同一種藥物的不同晶體形態(tài)往往具有不同的理化性質，如晶體形態(tài)、溶解度、熔點、物理化學穩(wěn)定性、密度、流動性等均可能大不相同，這些理化性質的差異又會進一步影響制劑的工藝開發(fā)、溶出度、穩(wěn)定性、生物利用度，從而影響藥物的臨床療效。所以對藥物的轉晶現(xiàn)象做充分的研究與控制是藥物發(fā)展過程中重要環(huán)節(jié)之一。國內外藥典也將晶型列入質量指標，在中國藥典2020版9015通則即講述了藥物晶型研究與晶型質量控制原則。中國藥典中明確說明：當固體藥物存在多晶型現(xiàn)象，且不同晶型狀態(tài)對藥品的有效性、安全性或質量產生影響時，應該對藥品制劑中的藥用晶型物質狀態(tài)進行定性或定量控制，且藥用晶型應該選擇優(yōu)勢晶型，以保證藥品的安全有效性及質量可控性。當然，難溶性藥物比易溶性藥物的多晶型對生物利用度的影響更大一些，有的藥物在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性更好的優(yōu)勢晶型其溶解度和生物利用度遠不及亞穩(wěn)態(tài)晶型，這時就不得以需要考慮將亞穩(wěn)態(tài)作為目標藥用晶型開發(fā)上市，但亞穩(wěn)態(tài)晶型存在轉晶風險比較大，則需要重點關注其對藥物穩(wěn)定性的潛在影響等，并需要采用適當?shù)拇胧┤缭衔鼍軇┖蜏囟鹊倪x擇、制劑工藝的選擇、包裝和存儲條件等方面去規(guī)避藥物產品在貯藏期間亞穩(wěn)態(tài)向穩(wěn)定型晶型的轉化。

對于將亞穩(wěn)態(tài)晶型作為目標晶型開發(fā)過程中，防止目標晶型轉晶，則需要從原料和制劑工藝兩方面入手研究：

1）充分評估原料工藝過程轉晶的風險：

原料方面需要重點關注目標晶型在不同析晶溶劑、析晶溫度等條件下晶型的穩(wěn)定性。由于結晶溶劑不同、冷卻方式或溫度、PH等的變化均會引起藥物晶型的改變。有研究表明晶型轉變的速率與攪拌速度、溫度、藥物在不同溶劑中的溶解度等有關，在攪拌更快、溫度更高和使用藥物溶解度更大的溶劑及PH條件下，晶型的轉變速率也會更快。例如有文獻研究pH值為噻奈普汀藥物在乙醇和水中結晶行為的影響：由結果可以知道：在96%乙醇中，pH在小于5.4的條件下得到的是A晶型藥物，而當pH大于6.8時則得到B晶型，其余PH條件下得到的是A、B混晶；在水溶劑中，PH＞6.5得到是A、B、C混晶狀態(tài)，小于5.8則為無定形。

另有文獻研究不同溶液溫度和冷卻用蒸餾水溫度對棕櫚氯霉素結晶的影響，在確定溶媒為蒸餾水、溫度為15℃條件下，將不同溫度的A晶型熱溶液倒入其中，觀察溶液溫度對結晶的影響，結果表明：A晶型粗品溶液必須在較高溫度下快速冷卻結晶可得B晶型；溫度降低，容易析出B、C混合型，低于60℃，將混有A晶型；冷卻用蒸餾水溫度過高，大于等于30℃時，結晶速度過緩，容易得到A型晶型。

面對這些易發(fā)生轉晶的條件，我們需要充分考察目標晶型在API合成工藝中不同合成條件下的影響因素，根據(jù)研究結果確定適宜的合成條件，例如合適的析晶溶劑、析晶溫度、冷卻方式等，同時，也要考察API在不同影響因素及加速、長期等穩(wěn)定性條件下的晶型穩(wěn)定性，根據(jù)結果制定合適的API儲存條件。

2）制劑需要重點關注：從藥物原料到固體制劑成品, 需要經歷多步加工過程, 如如粉碎、制粒、干燥和壓片, 這些加工工藝都可能使藥物晶型發(fā)生改變。

A）輔料影響: 固體制劑處方中輔料是必不可少的成分。輔料自身必須具備良好的穩(wěn)定性，才能避免由于輔料自身不穩(wěn)定而導致藥物轉晶行為的發(fā)生，例如一些高吸濕性的輔料可能就會促進藥物的轉晶；例如還有一些聚合物輔料可以抑制晶核的形成，減慢晶體生長或去除過量水分而抑制晶型轉變。

例如有文獻研究以不同藥用表面活性劑作為添加劑，如何可控的將無定形伊曲康唑納米粒子轉變?yōu)榻Y晶型顆粒，研究表明：在不添加表活的情況下，無定形伊曲康唑也可以轉變?yōu)榻Y晶型，但是自發(fā)結晶是一個不可控過程，晶體的形貌和大小不能得到有效控制；而加入F127表面活性劑，與加入MC或T80相比，F(xiàn)127作為添加劑可得到長棒狀晶體顆粒，且可有效的控制晶體顆粒的生長，究其原因是因為其可以更容易吸附在晶體顆粒表面，從而有效的抑制晶體顆粒的生長。

B）制劑工藝

制劑工藝過程存在很多可誘導轉晶的因素，具體列舉如下：

機械壓力誘導-粉碎工藝：例如原料的機械粉碎處理或者壓片工藝過程均有可能造成轉晶行為的發(fā)生。首先原料處理在制劑工藝中是比較普遍的，通過機械粉碎處理的方式可以縮小原料粒徑，提高體外溶出或體內藥效。在粉碎過程中會有熱量和振動能的產生，最終有可能就會造成藥物轉晶行為的發(fā)生；例如有文獻研究苯基丁氮酮的不同晶型在不同溫度下球磨的晶型轉化過程，在4℃下研磨，苯基丁氮酮的α、β、和δ晶型都轉變?yōu)橐环N新晶型ζ晶型，接著研磨ζ晶型又轉變?yōu)?epsilon;晶型；在35℃條件下球磨，α晶型先轉變?yōu)?zeta;晶型，接著研磨最終轉變?yōu)?delta;晶型；β晶型最終轉變?yōu)?delta;晶型，而δ晶型則保持不變。面對原料粉碎處理可能帶來的轉晶風險，則需要充分評估不同設備的粉碎工藝或者粉碎溫度、粉碎時間對晶體轉化的影響，從而選擇一個相對合適、風險較小的粉碎設備或粉碎工藝來進行原料的預處理。

機械壓力誘導-壓片工藝：在藥物的固體制劑中，片劑是最常開發(fā)的制劑形式，在壓片過程中的高壓往往也是造成藥物晶型發(fā)生改變的原因之一；尤其干法制粒、壓片過程，原料二次受壓也有可能造成轉晶。對于壓力比較敏感的藥物而言，可能就需要采用膠囊劑的開發(fā)形式。

例如將不同晶型尼群地平在9.8*104N壓力下壓片，粉碎后測定XRD圖譜，結果發(fā)現(xiàn)NTDⅠ、NTDⅢ偽發(fā)生轉晶，而NTDⅡ轉化為NTDⅠ；此外，又將NTDⅡ分別在4.9*104、9.8*103、4.9*103、2.45*103N壓力下壓片，測定XRD，結果發(fā)現(xiàn)NTDⅡ在2.45*103壓力下晶型不發(fā)生相變，在其他壓力下轉化為NTDⅠ。

濕度、溶劑誘導：在濕法制粒工藝中，常用水或乙醇作為最常用的潤濕劑，在制粒過程中，很有可能造成藥物分子與水結合形成水合物，從而導致藥物發(fā)生轉晶。通常無水物的溶出速率和溶解度較含水物大, 藥效也有差別。所以對于這些對溶劑比較敏感的藥物，需要采用干法制粒、粉末直壓等工藝，避免制劑工藝過程中原料與溶劑的接觸。另外藥物在儲存過程中由于溫度、濕度、光線等變化也可能引起藥物晶型的轉變現(xiàn)象，例如有文獻研究尼群地平多晶型化學穩(wěn)定性影響因素考察，考察溫度、濕度、光線對晶型影響，研究發(fā)現(xiàn)三種晶型對溫度的穩(wěn)定性為Ⅰ＞Ⅱ＞Ⅲ；不同濕度下，不同晶型含量幾乎沒有變化，提示濕度對不同晶型的化學穩(wěn)定性基本沒有影響；而光照條件下，隨時間延長，不同晶型的含量有所下降，說明光照對晶型有一定影響，三種晶型的光穩(wěn)定性順序為Ⅲ＞Ⅰ＞Ⅱ。

溫度誘導：溫度會直接影響藥物的結晶速率與結晶種類。在一定特定的溫度條件下，分子具有跨越晶格間的閥值熱能，而使晶型藥物發(fā)生晶型種類改變。如濕法制粒過程中流化床干燥、液體制劑常采用的冷凍干燥、或者固體分散體技術采用的噴霧干燥等技術，有可能在干燥過程中受溫度影響就會發(fā)生藥物的轉晶行為。所以要事先充分考察這些干燥工藝條件是否滿足藥用晶型狀態(tài)的研究工作，當然，在這些藥物的貯存過程也要注意觀察他們的穩(wěn)定性。對溫度比較敏感的藥物而言，只能優(yōu)先考慮粉末直壓工藝。

例如有研究將那格列奈放入不同溫度的干燥箱內進行加熱，分別于不同晶型各自熔化溫度后取出快速冷卻，研究得到B,H,S晶型均轉化得到無定形那格列奈；而X2晶型的熱穩(wěn)定性比較差，在加熱過程中逐漸向B晶型轉化；像這類API本身對溫度比較敏感的藥物而言，在制劑開發(fā)工藝中轉晶的風險也比較很高，尤其是濕法制粒工藝會采用流化床進行干燥，溫度比較高的情況下會增加轉晶的風險，需要做充分的研究和評估。

綜上，對于這些亞穩(wěn)態(tài)藥物而言，在開發(fā)制劑形式的過程中要提前充分研究清楚誘導轉晶的關鍵因素，在整個制劑生產過程中需要對其晶型進行監(jiān)控，以避免晶型轉變對生物利用度及生物等效性的影響。需要提前對溫濕度和穩(wěn)定性進行透徹了解，充分考慮到處方設計和工藝流程中可能存在的晶型轉化機制，從而選擇合理的制劑工藝和生產、貯存條件，可以根據(jù)藥物的防護需求，選擇恰當?shù)陌b材料防止藥物吸潮、光照或受機械壓力擠壓等。根據(jù)藥物的穩(wěn)定性結果選擇合適的儲存條件，確保產品質量在整個生產、貯存過程中始終如一。（本文作者經驗尚淺，如有表述不當之處，還請諒解。）

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