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類別

存在的典型問題及實例

變更有效期

1.申請人為受托生產(chǎn)企業(yè)，不是本品的上市許可持有人，不符合申請主體條件。

2.某藥品直接接觸藥品的包裝材料有中硼硅玻璃安瓿和聚丙烯安瓿兩種形式，但僅提供了中硼硅玻璃安瓿包裝樣品的穩(wěn)定性研究資料，且備案表第20項備案內(nèi)容中未明確變更哪種包材產(chǎn)品的有效期。

3.某藥品變更有效期申請涉及說明書和標簽的修訂，但未提供修訂后說明書和標簽的樣稿或修訂說明。

4.未提供長期穩(wěn)定性考察用樣品的批量等信息。

5.穩(wěn)定性研究用樣品的批量為16萬粒/批，與批件中50萬粒/批不同，未說明穩(wěn)定性研究用三批樣品的處方工藝與CDE最終批準的處方工藝是否一致，也未說明批量變更情況。

6.未提供申報品種的質(zhì)量標準，無法對穩(wěn)定性考察項目是否全面進行評價。

7.穩(wěn)定性研究期間申報品種質(zhì)量標準發(fā)生過修訂，但未提供檢驗方法的變化情況以及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的橋接情況。

8.未提供穩(wěn)定性考察的試驗條件。

9.穩(wěn)定性考察項目不全。質(zhì)量標準中對某些指標進行了控制，如溶液澄清度和顏色、基因毒雜質(zhì)、細菌內(nèi)毒素、微生物限度、晶型等，但長期穩(wěn)定性試驗未進行考察。

10.穩(wěn)定性試驗方案規(guī)定在長期第12、24、36個月進行全檢，但長期12個月穩(wěn)定性試驗時未對無菌、熱原等項目進行檢測，也未說明原因和理由。

11.某藥品質(zhì)量標準無有關(guān)物質(zhì)檢查項，申請人未建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法并在穩(wěn)定性試驗過程中進行考察，也未說明原因和理由。

12.某藥品質(zhì)量標準中有關(guān)物質(zhì)控制雜質(zhì)I、II、III、IV，但實際檢測的圖譜中則為雜質(zhì)I、A、B、C，申請人未對雜質(zhì)之間的對應(yīng)關(guān)系進行說明。

13.某藥品為通過一致性評價的口服固體制劑，申請有效期由18個月延長至24個月。提供了申報品種與BE批樣品溶出曲線，但未說明對比研究結(jié)論。

14.長期穩(wěn)定性考察第18個月數(shù)據(jù)中3批樣品中的雜質(zhì)D均超出限度要求，不支持該產(chǎn)品延長有效期的申請。

15.長期穩(wěn)定性考察中1批樣品的已知雜質(zhì)A超過質(zhì)量標準規(guī)定的限度；部分雜質(zhì)的檢測結(jié)果忽高忽低但未進行原因分析。

16.長期穩(wěn)定性考察第24個月有關(guān)物質(zhì)檢測圖譜中顯示進樣量為10µl，與標準規(guī)定的進樣量20µl不一致。

17.穩(wěn)定性考察期間有關(guān)物質(zhì)檢測中雜質(zhì)IV的計算結(jié)果與對應(yīng)圖譜不一致，出現(xiàn)計算錯誤。

18.未提供申報品種長期穩(wěn)定性考察的相關(guān)圖譜或提供的穩(wěn)定性考察圖譜不全。

變更包裝材料和容器

1.未提供變更后包裝材料和容器的相關(guān)證明性材料，如：質(zhì)量標準、包材登記情況、出入廠檢驗報告等。

2.未提供變更前后包材相關(guān)特性的對比研究資料，如：水蒸氣透過量、氧氣透過量等。

3.擬變更包材在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心原輔包登記平臺的登記狀態(tài)為“I”。

4.某藥品申請在玻璃瓶內(nèi)增加干燥劑、襯紙等，但未提供干燥劑、襯紙等相應(yīng)的質(zhì)量標準及登記（或批準）信息。

5.未提供擬變更產(chǎn)品的質(zhì)量標準，無法對變更相關(guān)的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究項目是否全面進行評價。

6.未提供變更后包裝形式的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗證資料；或者工藝驗證非商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，且未提供充足的評估依據(jù)。

7.穩(wěn)定性研究用樣品不是商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品，僅在已批準的包裝形式產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，采用新包材/新包裝規(guī)格生產(chǎn)少量滿足穩(wěn)定性研究用樣品數(shù)量的產(chǎn)品，進行穩(wěn)定性研究，未提供充足的評估依據(jù)。

8.變更注射劑包材供應(yīng)商，未對變更前后粒料組成進行對比分析，未提供包材相容性研究資料。

9.包材相容性研究資料不完整，如：未進行提取試驗或者穩(wěn)定性考察期間的遷移試驗，未對檢測方法進行方法學驗證等。

10.變更注射劑包裝材料和容器的尺寸、形狀，但未提供密封性驗證資料。

11.變更注射劑包裝容器供應(yīng)商、尺寸、形狀，變更后產(chǎn)品穩(wěn)定性考察過程中不溶性微粒增長趨勢較變更前明顯，未結(jié)合包材相容性試驗結(jié)果進行合理分析。

12.變更凍干粉針劑西林瓶尺寸/形狀，但未對可能發(fā)生的關(guān)聯(lián)變更做出說明及評估（如：是否關(guān)聯(lián)到凍干工藝參數(shù)等的變更）。

13.某粉針劑西林瓶尺寸擬從10ml變更為7ml。根據(jù)其說明書用法用量，該藥品臨床使用時需將10ml氯化鈉注射液加入到西林瓶中用于溶解藥物。變更后瓶子容量與說明書用法用量不匹配。

14.某藥品擬去除對藥品提供額外保護作用的包材（如干燥劑等），但穩(wěn)定性考察過程中發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)較去除前有增加趨勢，對保障藥品質(zhì)量不利。

15.變更后樣品出現(xiàn)超鑒定限的新增雜質(zhì)，不符合相關(guān)指導原則要求。

16.未提供變更前后樣品的穩(wěn)定性對比研究資料，不符合《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》要求。

17.質(zhì)量研究中檢測項目不全，或部分檢測項目未按質(zhì)量標準進行檢驗（如檢測方法與標準規(guī)定不一致等）。

18.擬變更產(chǎn)品的質(zhì)量標準較低，申請人未按現(xiàn)行技術(shù)要求進行研究。如：質(zhì)量標準中無有關(guān)物質(zhì)檢測項，申請人在質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究中未增加有關(guān)物質(zhì)的研究且未說明原因和理由。

19.變更前后樣品穩(wěn)定性考察指標不全，如缺少有關(guān)物質(zhì)、溶出度等。

20.某化藥膠囊劑，變更每板膠囊的粒數(shù)，按《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》屬于微小變更，無需申報備案。

21.某塑料瓶裝化藥，原包裝規(guī)格為50片/瓶，擬增加100片/瓶包裝規(guī)格，但未按相關(guān)指導原則的規(guī)定提供使用中（開啟后）穩(wěn)定性研究資料。

變更生產(chǎn)場地

1.某申請涉及10個品種變更生產(chǎn)場地，其中化藥品種8個，中藥品種2個。申報資料中僅選取1個中藥品種為代表品種進行研究申報，未對其是否具有代表性提供充分的理由和依據(jù)。

2.某申請涉及10個片劑品種，其中包含腸溶片和緩釋片等特殊劑型品種。申請人以普通片劑為代表性品種進行研究申報，未對其代表性提供充分的理由和依據(jù)。

3.某原料藥變更生產(chǎn)場地，同時發(fā)生了可能顯著影響原料藥質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，現(xiàn)有資料不能充分證明為中等變更。

4.某藥品變更場地的同時發(fā)生了生產(chǎn)工藝參數(shù)的變更，但未提供相應(yīng)的研究驗證資料，無法評價其變更類別。

5.申請人未對變更生產(chǎn)場地前后的處方、生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵工藝參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備、中間體控制、成品質(zhì)量標準等進行對比分析。

6.某無菌工藝產(chǎn)品變更生產(chǎn)場地，但申請人未提供新生產(chǎn)場地的培養(yǎng)基模擬灌裝驗證、除菌過濾系統(tǒng)驗證資料。

7.未提供變更后樣品的批生產(chǎn)記錄或提供的批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不全。

8.備案表中【備案的內(nèi)容】生產(chǎn)地址出現(xiàn)錯別字等低級錯誤。如：生產(chǎn)地址應(yīng)為“高新區(qū)新濼大街”，誤寫為“高新區(qū)新沃大街”。

9.申報資料中關(guān)鍵信息前后不一致，如處方、產(chǎn)品批號等。

10.申請人未對變更生產(chǎn)場地前后的樣品進行質(zhì)量及穩(wěn)定性對比研究。

11.新生產(chǎn)場地某產(chǎn)品中間體內(nèi)控標準較原生產(chǎn)場地有所放寬（如：可見異物），但申請人未按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》的規(guī)定進行該變更的級別確認。

12.本申請涉及品種屬于化學藥品，但申請人未進行有關(guān)物質(zhì)和雜質(zhì)譜的對比研究，且未說明合理的理由和依據(jù)。

13.申報資料中未明確質(zhì)量研究、樣品檢驗和穩(wěn)定性研究用樣品的具體信息（如批號、批量等）。

14.申請人采用國內(nèi)市售產(chǎn)品進行質(zhì)量對比和穩(wěn)定性對比，但劑型不一致，且未說明選擇其作為對照藥品的理由和依據(jù)。

15.新生產(chǎn)場地3批樣品的含量小于100%，溶出度大于110%，但申請人未說明原因和理由。

16.未明確舊生產(chǎn)場地藥品穩(wěn)定性考察條件，無法判定場地變更前后是否采用相同條件進行考察。

17.穩(wěn)定性試驗方案規(guī)定在長期3個月進行無菌、細菌內(nèi)毒素的考察，但相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)中未見其檢測結(jié)果。

18.某藥品為無菌原料藥，穩(wěn)定性試驗中未考察不溶性微粒、可見異物等項目，不符合相關(guān)指導原則要求。

19.新舊場地長期穩(wěn)定性考察條件不一致：變更前為“30℃±2℃，RH65%±5%”，變更后為“25℃±2℃，RH60%±5%”，未說明原因。

20.申請人提供的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與對應(yīng)圖譜不一致。

其他

1.申請在說明書和標簽上增加上市許可持有人信息；按照《山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于在說明書和標簽中更新藥品上市許可持有人信息有關(guān)事宜的通知》（局函[2020]82號），可自行按照有關(guān)規(guī)定修訂藥品說明書和標簽，無需申報備案。

2.某申請為25個品種一起變更企業(yè)名稱（僅名稱發(fā)生變更），但涉及的部分品種在生產(chǎn)許可證中無生產(chǎn)范圍；部分品種的再注冊批件已過期，未提供有效的證明性文件；再注冊批件顯示本次申請品種共涉及到3個生產(chǎn)場地，但申報資料（尤其是備案表）均未提及。

3.某藥品申請增加“通過一致性評價”標識，但說明書和包裝標簽修訂說明顯示，修訂后說明書除增加“通過一致性評價”標識外，還對【適應(yīng)癥】、【用法用量】、【不良反應(yīng)】等多項內(nèi)容進行了修訂，申請內(nèi)容與實際修訂內(nèi)容不一致。