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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-08-01 15:16
外用半固體制劑是局部用藥( topically applieddrug products) 中常見(jiàn)的劑型。局部用藥按作用效果分類一般分為局部起效的藥物( 如外用半固體制劑)和經(jīng)皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)后實(shí)現(xiàn)全身作用的藥物。外用半固體制劑由于其特殊的給藥途徑被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局( Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 列入復(fù)雜制劑( complex products) 。該制劑處方復(fù)雜，制劑質(zhì)量的影響因素多，制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)中存在難以建立統(tǒng)一的方法和標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題。近年來(lái)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局( NMPA) 先后發(fā)布了《新注冊(cè)分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求( 征求意見(jiàn)稿) 》( 簡(jiǎn)稱征求意見(jiàn)稿)［1］及《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》( 簡(jiǎn)稱試行稿)［2］，相關(guān)規(guī)范和指南對(duì)晶型、粒度、黏度、體外釋放及透皮等部分研究方法提出了技術(shù)性要求，而涉及設(shè)備選擇、實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和操作等技術(shù)細(xì)節(jié)仍有很多可探討的方面，這些技術(shù)細(xì)節(jié)對(duì)研究結(jié)果亦具有較為明顯的影響。因此，如何建立科學(xué)、客觀，符合工業(yè)實(shí)踐的技術(shù)規(guī)范，以更好地服務(wù)于質(zhì)量研究和審評(píng)，是藥品監(jiān)管科學(xué)領(lǐng)域的關(guān)鍵共性問(wèn)題。本文主要對(duì)復(fù)雜制劑中外用半固體制劑的質(zhì)量研究方法進(jìn)行探討，以期為外用半固體制劑的研發(fā)和技術(shù)審評(píng)提供參考。
1、半固體制劑概述
外用半固體制劑主要包括軟膏劑、乳膏劑及凝膠劑等［3］，具有復(fù)雜的物質(zhì)組成，一般包括原料藥、水相、乳化劑、油相、透皮吸收促進(jìn)劑等，每個(gè)組成的變動(dòng)都可能會(huì)影響藥物的釋放。該劑型的復(fù)雜結(jié)構(gòu)使得制劑的物理性質(zhì)受粒徑、各相間的界面張力、藥物在各相之間的分配系數(shù)和產(chǎn)品流變性等多種因素的影響［4］。
與口服固體和注射用制劑相比，外用半固體制劑具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)及不足( 表 1) 。從包裝容器中被擠出的那一刻開始，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)和性能就時(shí)刻發(fā)生著變化，這種肉眼不可見(jiàn)的微觀變化可能影響活性成分的透皮吸收。
2、研究現(xiàn)狀
2. 1 復(fù)雜制劑研究現(xiàn)狀
復(fù)雜制劑是 FDA 提出的概念。為促進(jìn)仿制藥，特別是復(fù)雜制劑的申請(qǐng)( Abbreviated New Drug Appli-cation，ANDA) 和審批，確保藥物產(chǎn)品安全、有效和可及性，自 2014 年針對(duì)具體品種的《阿昔洛韋乳膏指南草 案》發(fā) 布 后，F(xiàn)DA 每季度都會(huì)更新品種指南( products － specific guidcences，PSGs) 。復(fù)雜制劑一般指以下產(chǎn)品［5］: ( 1) 具有復(fù)雜活性成分的產(chǎn)品，如肽、高分子化合物、活性藥物成分的復(fù)雜混合物、天然來(lái)源成分的產(chǎn)品; ( 2) 處方復(fù)雜的產(chǎn)品，如脂質(zhì)體、膠體及凝膠劑等; ( 3) 給藥途徑復(fù)雜的產(chǎn)品，如局部發(fā)揮作用的皮膚用藥、復(fù)雜眼科用藥以及耳用混懸劑、乳劑或凝膠劑; ( 4) 劑型復(fù)雜的產(chǎn)品，如透皮貼劑、吸入制劑、長(zhǎng)效注射劑等; ( 5) 復(fù)雜的藥械組合產(chǎn)品，如自動(dòng)注射器、吸入制劑; ( 6) 不確定性或復(fù)雜性與批準(zhǔn)路徑相關(guān)的藥品。
截至 2020 年 8 月 13 日，F(xiàn)DA 共發(fā)布了 1 903 個(gè)PSGs 指南［6］，其中局部和經(jīng)皮給藥途徑( topical andtransdermal) 的 PSGs 為 240 個(gè)，約占總量的 12. 6% ，具體情況見(jiàn)圖 1。在局部和經(jīng)皮給藥途徑的 PSGs中，半固體制劑占比最大，見(jiàn)圖 2。
2. 2 外用半固體制劑研究現(xiàn)狀
2. 2. 1 制劑產(chǎn)品現(xiàn)狀
1988 年，第 1 個(gè)軟膏制劑硝酸甘油軟膏經(jīng) FDA 批準(zhǔn)上市。目前國(guó)內(nèi)上市的國(guó)產(chǎn)藥品中，軟膏類產(chǎn)品有 200 多種，主要用于治療濕疹、細(xì)菌和真菌感染、燒傷、燙傷等; 乳膏類產(chǎn)品約有130 多種，主要用于治療過(guò)敏性皮膚病。
2020 年 11 月，藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)［7］檢索結(jié)果顯示，國(guó)內(nèi)登記并公示的藥物臨床試驗(yàn)共計(jì) 11 896 條，其中涉及半固體制劑的共計(jì) 90條，占總比約 0. 76% 。包括乳膏 30 條、軟膏 16 條及凝膠 44 條，主要適應(yīng)癥涉及特應(yīng)性皮炎、帶狀皰疹、銀屑病及局部麻醉等。
2. 2. 2 法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)與指導(dǎo)原則
國(guó)內(nèi)外相關(guān)機(jī)構(gòu)發(fā)布了一系列關(guān)于外用半固體制劑和透皮貼劑審評(píng)審批的政策法規(guī)及體內(nèi)外評(píng)價(jià)技術(shù)指南( 見(jiàn)表2 ～ 4) ，在具體要求上各有側(cè)重。其 中，1997 年FDA 發(fā)布的 SUPAC － SS 是 第 1 個(gè)關(guān)于體外釋放試驗(yàn)( in vitro release test，IVRT) 的技術(shù)指南，提出了通過(guò) IVRT 可判斷產(chǎn)品變更前后一致性的思路。自此，制藥企業(yè)對(duì)于開發(fā) IVRT 方法的需求大幅增加。
2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》( 簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》) 二部共收載品種 2 712 種，外用半固體制劑共 72 種，包括乳膏類 46 種，軟膏類 17 種以及凝膠類 9 種，總結(jié)歷版藥典收載情況發(fā)現(xiàn)，外用半固體制劑收載品種呈逐漸增加的趨勢(shì)( 見(jiàn)圖 3) 。各國(guó)藥典 對(duì) 外 用 半 固 體 制 劑 的 質(zhì) 量 要 求有所不同( 見(jiàn)表 5) 。
2. 3 外用半固體制劑的生物等效性評(píng)價(jià)
合格 的 仿 制 制 劑 必 須 與 參 比 制 劑藥學(xué)等效( pharmaceutical equivalence，PE) 且 生 物 等 效 ( bio-equivalency，BE) 。PE 是指仿制制劑與參比制劑具有相同的活性成分、劑量和劑型; BE 是指相同試驗(yàn)條件下仿制制劑和參比制劑在藥物的吸收程度和速度上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。BE 的確定需參考藥物性質(zhì)、研究目的和可選擇分析方法的范圍。為了得到可靠的BE 結(jié)果，往往需要大量患者參與臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)存在效率低，周期長(zhǎng)且價(jià)格高昂的特點(diǎn)。對(duì)于仿制制劑，可以采用體內(nèi)、體外或體內(nèi)外聯(lián)合研究的方式建立生物等效性。為了簡(jiǎn)化仿制制劑審評(píng)審批程序，實(shí)現(xiàn)高效、精準(zhǔn)的監(jiān)管，體外評(píng)價(jià)方法得到更廣泛的應(yīng)用和認(rèn)可。
由于缺乏有效的生物等效性研究途經(jīng)，外用半固體仿制制劑的研發(fā)和審批受到了限制。為了改善這一狀況，國(guó)內(nèi)外相關(guān)機(jī)構(gòu)給出了外用半固體制劑生物等效性研究的替代方法，見(jiàn)表 6。
3、外用半固體制劑體外研究
對(duì)于外用半固體制劑的質(zhì)量研究，體外釋放和體外滲透是最關(guān)鍵的體外研究項(xiàng)目。FDA 發(fā)布的《環(huán)孢霉素眼用乳劑指南草案》( 2013 年) 和《阿昔洛韋乳膏指南草案》( 2014 年) 是 SUPAC － SS 指南的擴(kuò)展，詳細(xì)系統(tǒng)地闡述了 IVRT 和體外滲透試驗(yàn)( invitro penetration test，IVPT) ，對(duì)仿制外用半固體制劑研究具有參考作用。
3. 1 體外釋放
體外釋放速率可以反映原料藥的溶解度、粒徑以及制劑的流變學(xué)性質(zhì)等多個(gè)物理和化學(xué)參數(shù)綜合作用的效果。1997 年，F(xiàn)DA 發(fā)布的 SUPAC － SS 指導(dǎo)原則首次提出半固體制劑批準(zhǔn)后放大或變更時(shí)，在滿足一定條件下，可以用 IVRT 代替臨床試驗(yàn)。但由于有關(guān)半固體制劑釋放試驗(yàn)的體內(nèi)外相關(guān)性證據(jù)并不充分，目前監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為體外釋放試驗(yàn)更適合考察半固體制劑變更前后的“相似性”。
在建立 IVRT 方法時(shí)，需對(duì)參數(shù)進(jìn)行篩選，包括實(shí)驗(yàn)裝置、溫度、接收介質(zhì)種類及體積、攪拌速度、釋放膜、上藥量、取樣時(shí)間及取樣次數(shù)等。
3. 1. 1 實(shí)驗(yàn)裝置
擴(kuò)散池、流池、動(dòng)態(tài)浸沒(méi)池等是研究半固體制劑體外釋放的常用裝置。此外，還有研究團(tuán)隊(duì)利用往復(fù)架裝置測(cè)定透皮制劑的藥物釋放度。不同裝置各有其特點(diǎn)，需根據(jù)藥物性質(zhì)和半固體制劑處方特點(diǎn)選擇適宜的實(shí)驗(yàn)裝置。
( 1) 擴(kuò)散池: 1981 年，裴元英介紹了聚乙烯吡咯烷酮( PVP) 共沉淀體的擴(kuò)散池法膜轉(zhuǎn)運(yùn)研究。1989年，崔東賢等［39］采用立式和水平擴(kuò)散池對(duì)吲哚美辛軟膏進(jìn)行了體外滲透研究，同年，楊基森等［40］首次采用擴(kuò)散池法考察了中藥貼膏劑中烏頭堿的體外釋放，結(jié)果表明擴(kuò)散池法模型與皮膚減量法具有良好的相關(guān)性。1992 年，徐益眾等［41］采用 Valia － Chien擴(kuò)散池法對(duì)噻嗎洛爾進(jìn)行了透皮吸收研究，1995 年，侯惠民等［42］對(duì)透皮給藥研究中的體外擴(kuò)散池裝置進(jìn)行了改進(jìn)。
擴(kuò)散池分為立式擴(kuò)散池和水平擴(kuò)散池( 圖 4) ，按加熱方式又可分為水夾套式擴(kuò)散池( water jacket) 和干加熱式擴(kuò)散池( dry heating) 。常見(jiàn)的干加熱擴(kuò)散池分 2 種，見(jiàn)圖 5。其中，B1 適用于發(fā)揮局部作用的產(chǎn)品，供給池暴露在室溫環(huán)境。B2 適用于半固體制劑、透皮貼劑或藥物滲透過(guò)真皮層到達(dá)皮下組織或血液中的產(chǎn)品，供給池與接收池同步被加熱。
立 式 擴(kuò) 散 池: 立 式 擴(kuò) 散 池 ( vertical diffusioncell，VDC) 包括 Franz 擴(kuò)散池和改良 Franz 擴(kuò)散池部分市售儀器為擴(kuò)散池設(shè)計(jì)了保護(hù)蓋和脫氣裝置分別用于保溫避光以及對(duì)溶劑進(jìn)行在線脫氣。王松等［43］采用改良立式 Franz 擴(kuò)散池進(jìn)行了莫匹羅星軟膏制劑的釋放研究，結(jié)果顯示 2 組處方 12 h 內(nèi)的體外釋放一致。何愛(ài)萍等［44］體外釋放研究表明，活血止痛微乳凝膠與普通凝膠之間的藥物釋放特性具有明顯差異，結(jié)果說(shuō)明該裝置具有區(qū)分處方的能力。
B 水平擴(kuò)散池: 水平擴(kuò)散池，也稱橫式擴(kuò)散池，一般由 2 個(gè)對(duì)稱的玻璃池體組成，釋放用膜或者皮膚被夾在 2 個(gè)池體之間，皮膚的角質(zhì)層向著供給池。該裝置適用于液體制劑的長(zhǎng)時(shí)間釋放和滲透性研究［45］。
( 2) 浸沒(méi)池: 1993 年，VankelIndustries，Inc. 開發(fā)了浸沒(méi)池( immersion cell) ，用于評(píng)估氫化可的松軟膏的體外釋放行為，并與 Franz 擴(kuò)散池進(jìn)行了比較。浸沒(méi)池裝置在槳法的基礎(chǔ)上加裝了用于放置軟膏的浸沒(méi)池配件( 參見(jiàn)圖 6)
Bisharat 等［46］選擇曲馬多凝膠作為模型藥物，采用浸沒(méi)池考察不同孔徑人工膜對(duì)藥物釋放的影響并通過(guò)體外 釋 放 結(jié) 果 對(duì) 試 驗(yàn) 參 數(shù) 進(jìn) 行 篩 選。Ciolan等［47］制備了 2 種除防腐劑外，其他成分均相同的軟膏，以浸沒(méi)池裝置進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)，結(jié)果表明上述2 種軟膏藥物釋放速率具有顯著差異，經(jīng)分析研究發(fā)現(xiàn)軟膏制備過(guò)程中不同的冷卻速率和均質(zhì)攪拌速率可能產(chǎn)生不同的基質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)，從而造成藥物釋放速率的差異，同時(shí)也證明浸沒(méi)池法具有區(qū)別相似處方的能力。在浸沒(méi)池裝置中，藥膏和皮膚在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中處于隔離狀態(tài)，一定程度上減少降解產(chǎn)物的形成并增加了皮膚和藥物的活力。使用鼠皮進(jìn)行體外滲透研究發(fā)現(xiàn)，使用浸沒(méi)池裝置時(shí)的累積滲透量比擴(kuò)散池裝置高近 180 倍［48］。較于擴(kuò)散池，浸沒(méi)池能精確控制供體和受體室的溫度，且能實(shí)現(xiàn)更完全的自動(dòng)化操作，一定程度避免人為取樣造成的誤差，但該方法目前在外用半固體制劑方面應(yīng)用較少。
( 3) 流池法: 流池法( flow － through cell) 已經(jīng)被《中國(guó)藥典》等主要藥典收載，但在外用半固體制劑應(yīng)用較少。使用流池法考察半固體制劑體外釋放行為時(shí)，將半固體制劑的適配器與流池法 22. 6 mm 樣品池結(jié)合使用［49］。適配器由樣品池和固定環(huán)組成( 見(jiàn)圖 7) 。流池法的工作方式有開放式和封閉式 2種。Chattaraj 等［50］使用開放式流池法，考察了層流、湍流等不同條件對(duì)不同處方制劑釋放行為的影響，結(jié)果 表 明 本 裝 置 對(duì) 處 方 具 備良好的區(qū)分能力;Osmalek等［51］考察了萘普生有機(jī)凝膠的體外滲透性，結(jié)果表明自制有機(jī)凝膠的滲透性好于大部分市售凝膠。
3. 1. 2 釋放介質(zhì)
釋放介質(zhì)的選擇應(yīng)滿足幾個(gè)條件: ①無(wú)毒，不與藥物發(fā)生反應(yīng)，盡量與生理?xiàng)l件接近，如生理鹽水、PBS 緩沖液等。②介質(zhì)應(yīng)能充分溶解試驗(yàn)物質(zhì)，一般要求滿足漏槽條件，即接受液體積為藥物飽和溶液所需體積的 3 ～ 7 倍。③被測(cè)物質(zhì)在介質(zhì)中應(yīng)有一定的穩(wěn)定性。
梁佳敏等［52］研究表明，不同介質(zhì)之間存在顯著差異。通常，水溶性好的藥物選擇水溶性溶液( 如生理鹽水或緩沖鹽水溶液) ，而水溶性較差的可適當(dāng)加入不同濃度的乙醇、丙二醇、甲醇［53］和 PEG 400［54］等有機(jī)溶劑或表面活性劑( 常用吐溫 80，除此之外，也有研究選用吐溫 20［55］、聚氧乙烯月桂醚 98［56］和十二烷基硫酸鈉等) 。介質(zhì) pH 的選應(yīng)該基于原料藥在不同 pH 下的溶解度和制劑本身 pH［57］。接收介質(zhì)預(yù)先除氧至關(guān)重要，一是為了防止膜與接收介質(zhì)的接觸面產(chǎn)生氣泡，進(jìn)而降低膜與介質(zhì)的有效接觸面積; 二是介質(zhì)中的氣體可能改變?nèi)芤?pH，影響對(duì) pH 敏感藥物的體外釋放。脫氣后的介質(zhì)會(huì)從空氣中重新吸收氧氣達(dá)到氧平衡，Kyle 等［58］研究發(fā)現(xiàn)不同的脫氣方法不會(huì)影響最后的氧平衡，脫氣后的介質(zhì)在 1 h 左右就能重新達(dá)到氧平衡。
3. 1. 3 膜的種類
外用半固體制劑體外釋放常用的商業(yè)化釋放膜見(jiàn)表 7。其中醋酸纖維素是親水膜，當(dāng)釋放介質(zhì)中含有有機(jī)溶劑時(shí)，另外 3 種膜是更好的選擇。目前體外釋放試驗(yàn)多用 0. 45 μm 孔 徑的膜。
選用的合成膜的類型應(yīng)隨試驗(yàn)?zāi)康?、制劑性質(zhì)變化而變化。Ng 等［59］開展的布洛芬 IVRT 研究中，將膜分為高通量( 8 ～ 18 mg·cm－ 2·h－ 1) 和低通量( 0. 1 ～ 3 mg·cm－ 2·h－ 1) ，但藥物通量與膜特性并沒(méi)有顯示出很強(qiáng)的相關(guān)性( r2＞ 0. 99) 。本文筆者研究了不同材質(zhì)或不同廠家的釋放膜對(duì)利丙雙卡因乳膏體外釋放行為的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同的膜對(duì)本產(chǎn)品原研與仿制制劑的區(qū)分性有一定差異。目前尚未探索出膜特性影響 IVRT 結(jié)果的規(guī)律，為了盡可能減少膜和釋放介質(zhì)接觸時(shí)產(chǎn)生的氣泡，膜應(yīng)預(yù)先在釋放介質(zhì)中飽和至少 20 min，并使用無(wú)氣泡池進(jìn)行操作以避免氣泡產(chǎn)生。
此外，國(guó)內(nèi)外多個(gè)法規(guī)文件對(duì) IVRT 的取樣及取樣時(shí)間［1，20］、數(shù)據(jù)處理均做出了相關(guān)規(guī)定［4，14］。
3. 2 體外滲透
體外滲透與體外釋放考察的是完全不同的 2 個(gè)過(guò)程，體外滲透試驗(yàn)考察的是釋放的藥物透過(guò)皮膚的能力，而體外釋放試驗(yàn)考察的是藥物從制劑中釋放的能力。體外滲透試驗(yàn)一般采用立式擴(kuò)散池為裝置。
3. 2. 1 皮膚的選擇
國(guó)外多用人離體皮膚進(jìn)行滲透試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)則多用動(dòng)物皮膚。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，小型豬的皮膚與人的皮膚穿透性特征最接近，而大鼠、小鼠、家兔和豚鼠等皮膚滲透性大于人體皮膚［60 － 64］。
FDA 2019 年 11 月發(fā)布的《透皮和局部給藥系統(tǒng) － 產(chǎn)品 開 發(fā) 和 質(zhì) 量 考 慮 指導(dǎo)原則》［20］中 指 出，IVPT 試驗(yàn)應(yīng)標(biāo)明實(shí)際應(yīng)用的皮膚厚度范圍并對(duì)皮膚屏障完整性進(jìn)行測(cè)試，目前可接受的測(cè)試方法包括基于氚 化 水 的 滲 透 性 考 察 法、經(jīng)皮水分散失法( TEWL) 或整個(gè)皮膚的電阻抗/電導(dǎo)率測(cè)定法。
由于皮膚受種屬、年齡、狀態(tài)、部位等多因素影響，方法重現(xiàn)性差，故近年來(lái)，多種為了取代離體皮膚而開發(fā)出來(lái)的仿生膜使用逐漸普遍。其中應(yīng)用最廣泛的是 Merck 的 Strat － M 膜和 Logan 的 PB － M膜。朱力陽(yáng)等［65］采用Strat － M膜及改良 Franz 擴(kuò)散池比較二黃凝膠貼膏與軟膏的體外釋放及透皮性能，結(jié)果表明二黃凝膠貼膏透皮性能明顯優(yōu)于原劑型。LOGAN Laboratory 使用水楊酸進(jìn)行了 PB － M 與Strat － M的對(duì)比試驗(yàn)，在此試驗(yàn)中 PB － M 膜表現(xiàn)出對(duì)親水性藥物的透過(guò)性有更強(qiáng)的屏障效果( 見(jiàn)圖 8、9) 。
以 Emla 乳膏為模型藥物，在相同試驗(yàn)條件下，分別以 Strat － M 膜、PB － M 膜、巴馬香小豬皮進(jìn)行體外釋放或滲透行為考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以 Start － M 和PB － M 膜所得的 12 h 釋放曲線與巴馬香豬皮所得12 h 滲透曲線成線性相關(guān)，使用 2 種仿生膜預(yù)測(cè)藥物的體外滲透行為是存在可能性的，是否可行還需后續(xù)進(jìn)一步確證。
3. 2. 2 接收介質(zhì)種類、體積和溫度
體外滲透試驗(yàn)常用的介質(zhì)可參照體外釋放，滲透介質(zhì)通常選擇適用于大部分親水性藥物的 PBS 緩沖液。此外，進(jìn)行長(zhǎng)期滲透試驗(yàn)時(shí)建議在介質(zhì)中添加疊氮化鈉等防腐劑［66］。李璐等［67］開展的復(fù)方南星止痛膏研究表明，當(dāng)采用裸鼠皮膚時(shí)，以 30% 聚乙二醇為接受液，各成分的透皮擴(kuò)散速度最快。
在滲 透 試 驗(yàn) 溫 度 的 選 擇 上 由 于 體 表溫度為32 ℃，人體溫度為 37 ℃，因此一般外用半固體制劑測(cè)試溫度設(shè)置為( 32 ± 0. 5) ℃，陰道用制劑則將溫度設(shè)置為( 37 ± 0. 5) ℃。
3. 2. 3 數(shù)據(jù)分析與數(shù)學(xué)模型建立
確定一種藥物是否適合制成局部給藥制劑，需要參考透皮系數(shù)等重要參數(shù)。這些參數(shù)不能通過(guò)直接的試驗(yàn)數(shù)據(jù)得到，因此建立一個(gè)合理的數(shù)學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)藥物在體外透皮試驗(yàn)中的規(guī)律，并通過(guò)該模型估算參數(shù)來(lái)獲得研究所需的信息非常重要。
Costa 等［68］經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)不同基質(zhì)中藥物釋放速率符合不同的釋藥模型，包括零級(jí)釋放模型、一級(jí)釋放模型、二級(jí)釋放模型、Korsmeyer － Peppas 模型［69］和 Higuchi 釋放模型［70 － 73］等，具體數(shù)學(xué)模型見(jiàn)表 8。Xu 等［73］發(fā)現(xiàn)水溶性基質(zhì)制備的軟膏和混懸型半固體制劑的藥物釋放速率與時(shí)間的對(duì)數(shù)呈線性關(guān)系，經(jīng)分析研究提出了半固體制劑中藥物釋放的邊界層理論; 并提出含有水溶性基質(zhì)和可吸水性成分的油性基質(zhì)( 如含羊毛脂) 的 軟 膏，其藥物釋放速率符合Higuchi 釋放模型。李金紅等［74］研究發(fā)現(xiàn)采用方差檢驗(yàn)對(duì)比自制與原研的皮膚透過(guò)率和滯留率簡(jiǎn)單有效。
4、外用半固體制劑的體內(nèi)外相關(guān)性( in vitro － in vi-vo correlation，IVIVC) 研究進(jìn)展
IVIVC 的建立可以追溯到 20 世紀(jì) 50 年代，研究者試圖通過(guò)數(shù)學(xué)建模的方法將口服制劑的體外藥物溶出度與各自的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征聯(lián)系起來(lái)。IVIVC 是一種預(yù)測(cè)數(shù)學(xué)模型，用于描述藥物產(chǎn)品的體外特性和相關(guān)的體內(nèi)反應(yīng)之間的關(guān)系。一般來(lái)說(shuō)，體外特性是指藥物的溶出或釋放的速度或程度，體內(nèi)反應(yīng)是指血漿中藥物的濃度或吸收量。
到目前為止，尚無(wú)針對(duì)外用半固體制劑的 IVIVC指南。目 前 多 以 FDA 針對(duì)口服緩釋劑型發(fā)布的IVIVC 指南為參考，研究外用半固體制劑的體內(nèi)外相關(guān)性［75］。近年來(lái)，制藥行業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和學(xué)術(shù)界對(duì)開
到目前為止，尚無(wú)針對(duì)外用半固體制劑的 IVIVC指南。目 前 多 以 FDA 針對(duì)口服緩釋劑型發(fā)布的IVIVC 指南為參考，研究外用半固體制劑的體內(nèi)外相關(guān)性［75］。近年來(lái)，制藥行業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和學(xué)術(shù)界對(duì)開發(fā)合適的體外釋放試驗(yàn)方法以及為外用半固體制劑建立 IVIVC 產(chǎn)生了濃厚的興趣，但由于外用半固體制劑的復(fù)雜性和制劑缺乏能夠模擬體內(nèi)藥物釋放條件的體外釋放方法，建立一個(gè) IVIVC 是極具挑戰(zhàn)性的。挑戰(zhàn)之一是如何盡可能模擬藥物透過(guò)人體皮膚的過(guò)程。美國(guó)藥典收載了多種體外釋放方法，這些方法尚未能充分反映藥物在皮膚中滲透/擴(kuò)散的復(fù)雜機(jī)制［11］。藥典收載的方法中，F(xiàn)ranz 擴(kuò)散池由于與實(shí)際用藥環(huán)境相似可能更有利于建立外用半固體制劑的 IVIVCs。挑戰(zhàn)之二是缺乏與生物相關(guān)的體外釋放方法，該方法應(yīng)盡可能真實(shí)地反映藥物制劑作用復(fù)雜而時(shí)刻變化的體內(nèi)環(huán)境。挑戰(zhàn)之三是缺乏監(jiān)測(cè)體內(nèi)藥物性能的可靠分析技術(shù)。體內(nèi)藥物釋放多通過(guò)分析血漿或血液中的藥物含量來(lái)確定，但局部起效的制劑在血液中的暴露量一般來(lái)說(shuō)與其藥效沒(méi)有直接關(guān)系，因此基于血液中暴露量的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法一般并不適用于局部皮膚用藥的生物等效性研究。目前用于評(píng)價(jià)生物等效性的方法還有藥效學(xué)研究、臨床終點(diǎn)研究和體外研究等。各國(guó)家地區(qū)尚未對(duì)如何科學(xué)地進(jìn)行局部外用制劑的生物等效性研究形成一致意見(jiàn)。
合理的 IVIVC 可用于驗(yàn)證和支持體外釋放方法的使用，可用于控制藥物開發(fā)各個(gè)階段的制劑和工藝開發(fā)變化對(duì)制劑的影響，可幫助制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范以確保產(chǎn)品質(zhì)量。最重要的是，當(dāng) A 級(jí) IVIVC 被建立并驗(yàn)證后，在批準(zhǔn)前后需要對(duì)藥品進(jìn)行變更( 如，配方組成、生產(chǎn)工藝、設(shè)備和場(chǎng)所等) 時(shí)，體外釋放有機(jī)會(huì)作為生物等效性研究的代替方法。成功開發(fā)和應(yīng)用一種有意義的 IVIVC，可以從藥物產(chǎn)品的體外性能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)體內(nèi)性能，從而減少人體或動(dòng)物試驗(yàn)，降低成本減輕負(fù)擔(dān)。因此建立外用半固體制劑的體內(nèi)外相關(guān)性仍是研究的一大重點(diǎn)。
5、展望
外用半固體制劑起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和治療效果主要取決于 3 個(gè)連續(xù)發(fā)生的過(guò)程: 活性藥物的釋放、藥物以滲透/擴(kuò)散方式通過(guò)角質(zhì)層/其他層以及在活性部位發(fā)揮理想的藥效作用［73］。這些過(guò)程易受藥物處方和工藝等因素的影響，這種差異性導(dǎo)致外用半固體制劑生物等效性考察面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，阻礙了制藥行業(yè)仿制藥的開發(fā)，增大了監(jiān)管部門對(duì)外用半固體制劑質(zhì)量控制的難度。
FIP /AAPS 文件 2 指出，沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)方案可以適用于所有的半固體劑型［11］。目前口服固體制劑體外溶出度測(cè)定已被廣泛用于產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)和建立 IVIVC，在相關(guān)領(lǐng)域的研究已經(jīng)日趨成熟。而IVIVC 在外用半固體制劑中的開發(fā)和應(yīng)用仍處于“攻堅(jiān)克難時(shí)期”，期望外用半固體制劑也能通過(guò) IVIVC實(shí)現(xiàn)將體外試驗(yàn)作為臨床研究的替代選項(xiàng)，從而最大限度地減少在最初審批過(guò)程、擴(kuò)大審批和審批后變更期間進(jìn)行的生物等效性研究的數(shù)量。
在體外釋放研究方面，目前尚未探索出膜特性影響 IVRT 結(jié)果的規(guī)律，但能明確的是不同類型的膜對(duì)特定制劑的擴(kuò)散阻力有不同程度的差別。理想的合成膜在試驗(yàn)過(guò)程中作為惰性支撐而不是屏障，對(duì)藥物擴(kuò)散的阻礙作用越小越好，研制適當(dāng)?shù)暮铣赡⑹俏磥?lái)的研究重點(diǎn)［59］。
在體外滲透研究方面，實(shí)現(xiàn)動(dòng)物皮膚的標(biāo)準(zhǔn)化和一致性是目前的研究難點(diǎn)和重點(diǎn)，國(guó)內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)在動(dòng)物皮膚的標(biāo)準(zhǔn)化方面已經(jīng)取得了一定突破，這將為改良型新藥的研發(fā)和外用仿制制劑的研發(fā)、審評(píng)和監(jiān)管提供科學(xué)的研究工具。另外，如何將具有穩(wěn)定物理參數(shù)的體外滲透膜數(shù)據(jù)與皮膚滲透試驗(yàn)建立關(guān)聯(lián)性，也是未來(lái)值得期待的研究方向。
外用半固體制劑一般劑量較低，對(duì)于低劑量藥物制劑，其處方研究、工藝開發(fā)與放大生產(chǎn)、質(zhì)量控制與分析方法建立比常規(guī)制劑難度更高。目前國(guó)內(nèi)對(duì)外用半固體制劑的研發(fā)還不夠活躍，主要的原因在于缺少專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室積累以及相關(guān)的研究工具和手段。隨著擴(kuò)散池等裝置和皮膚、合成膜的標(biāo)準(zhǔn)化研究工作的開展，制劑研發(fā)、審評(píng)和監(jiān)管面臨的關(guān)鍵=共性技術(shù)問(wèn)題的不斷突破，外用半固體制劑在未來(lái)會(huì)得到更廣泛的應(yīng)用。
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