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    體外診斷試劑包括在疾病的預(yù)測、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評價的過程中，用于人體樣本體外檢測的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等產(chǎn)品，可以單獨使用，也可以與儀器、器具、設(shè)備或者系統(tǒng)組合使用。體外診斷試劑臨床試驗（包括與已上市產(chǎn)品進行的比較研究試驗）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究，其目的是確認(rèn)產(chǎn)品的風(fēng)險/受益比是否可接受，并確定產(chǎn)品的適用人群及適應(yīng)癥。體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)是支持產(chǎn)品上市的重要依據(jù)，數(shù)據(jù)的真實性、可靠性直接關(guān)系產(chǎn)品上市后的安全性、有效性。加強體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)量管理，對于規(guī)范臨床試驗過程、確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實可靠具有重要作用。

體外診斷試劑臨床試驗具有特殊性

    體外診斷試劑通過體外檢測人體樣本提供檢測結(jié)果，用于單獨或與其他信息共同輔助判斷受試者的目標(biāo)狀態(tài)（健康狀態(tài)、疾病狀態(tài)、疾病進程或其他可用于指導(dǎo)臨床處置的疾病/健康狀態(tài)等）。與其他醫(yī)療器械相比，體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)量管理有一定特殊性。

    根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)條件和備案管理辦法》，開展臨床試驗應(yīng)在具有二級甲等以上資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)進行；承擔(dān)需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械臨床試驗的，應(yīng)為三級甲等醫(yī)療機構(gòu)。此外，某些特殊的體外診斷試劑臨床試驗還可以在非醫(yī)療機構(gòu)如血液中心、中心血站、設(shè)區(qū)的市級以上疾病預(yù)防控制機構(gòu)、戒毒中心等開展，但需要符合相關(guān)要求。

    體外診斷試劑臨床試驗除了應(yīng)當(dāng)遵循《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則外，還應(yīng)該遵循國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)要求。倫理審查需考慮臨床試驗用樣本，如血液、尿液、痰液、腦脊液、糞便、陰道分泌物、鼻咽拭子、組織切片、骨髓、羊水等的獲得和試驗結(jié)果對受試者的風(fēng)險，確保臨床試驗不會將受試者置于不合理的風(fēng)險之中，并按要求獲得受試者（或其監(jiān)護人）的知情同意。另外，因為部分體外診斷試劑臨床試驗的檢測樣本來源于醫(yī)院檢測的剩余樣本，倫理委員會在審查該類項目時，是否應(yīng)該簽署知情同意書、如何獲得其知情同意書、簽署知情同意書的形式，都應(yīng)該符合相關(guān)法律法規(guī)要求。

    在臨床試驗全過程中，需要控制偏倚的發(fā)生，如比較研究試驗中，應(yīng)對試驗體外診斷試劑和對比方法的試驗操作者和結(jié)果評價者設(shè)盲，使其在試驗過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關(guān)檢測結(jié)果等信息，從而避免引入偏倚。各臨床試驗機構(gòu)原則上應(yīng)當(dāng)盡量同期開展臨床試驗，如在時間階段上有較大差異，應(yīng)有合理的解釋，確認(rèn)采用了同一臨床試驗方案，并進行偏倚和中心效應(yīng)分析。方案的入排標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與產(chǎn)品適用人群、適應(yīng)癥相符，避免因入組樣本不當(dāng)帶來的選擇偏倚。

    試驗體外診斷試劑、對比試劑、第三方試劑及其配套使用的其他試劑和儀器、設(shè)備等的運輸、使用、儲存等，均應(yīng)符合相關(guān)要求。具體來說，試驗用體外診斷試劑應(yīng)具有來源證明、檢驗報告、在符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄體外診斷試劑條件下生產(chǎn)的證明文件；所使用試劑和儀器的信息，包括名稱、規(guī)格/型號、批號/序列號、數(shù)量以及接收、儲存、分發(fā)、使用、回收情況，剩余試劑處理等環(huán)節(jié)應(yīng)留有記錄，試劑運輸和儲存條件須符合說明書及方案要求；各項管理記錄中的試劑批號與出廠檢驗報告的批號應(yīng)一致，名稱、規(guī)格型號與注冊檢驗報告及出廠檢驗報告所顯示的名稱及規(guī)格型號應(yīng)一致，試驗用試劑的使用數(shù)量、剩余數(shù)量和其他情況與申辦者提供的數(shù)量、情況應(yīng)一致。

    同時，需要管理的試驗試劑還包含標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品等。標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品應(yīng)符合說明書及試驗方案要求，并保存管理記錄。如對定量試劑，試驗開始之前應(yīng)做好考核儀器系統(tǒng)的定標(biāo)和質(zhì)控，保證結(jié)果真實可控。

   在生物樣本管理方面，相較藥物或其他醫(yī)療器械臨床試驗，體外診斷試劑臨床試驗涉及的生物樣本類型更多，如人體血液、尿液、組織液、胸（腹）腔積液、腦脊液、羊水、組織切片、骨髓等，涉及多個科室，不同類型的體外診斷試劑對樣本的管理要求及保存條件也不盡相同。樣本的真實與規(guī)范直接影響產(chǎn)品臨床試驗的合規(guī)性和有效性。

   鑒于體外診斷試劑臨床試驗的特點，體外診斷試劑配套儀器或采用電子記錄的計算機化系統(tǒng)應(yīng)設(shè)置用戶管理、角色管理和權(quán)限管理，不同人員或角色應(yīng)具有唯一登錄權(quán)限。此外，還應(yīng)具有完善的權(quán)限管理、稽查軌跡和儀器日志，可以追溯至記錄的創(chuàng)建者、創(chuàng)建時間或者修改者、修改時間、修改情況等，確保所采集的電子數(shù)據(jù)可以溯源。

    生物樣本分析條件與合規(guī)性管理非常重要。與其他醫(yī)療器械臨床試驗不同，體外診斷試劑臨床試驗應(yīng)重點關(guān)注生物樣本分析過程，包括檢驗科室的資質(zhì)、條件，生物樣本分析的實施過程，生物樣本分析的過程記錄和結(jié)果判定及復(fù)測過程。

臨床試驗條件和管理水平待提升

    為加強醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督管理，規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗過程，深入調(diào)查目前體外診斷試劑臨床試驗中存在的問題，2021年，山東省藥監(jiān)部門根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，按照《體外診斷試劑臨床試驗現(xiàn)場檢查要點》，組織對已受理注冊申請的6家體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)的7個項目進行了監(jiān)督檢查，共發(fā)現(xiàn)不符合項36個，未發(fā)現(xiàn)真實性問題。存在的問題涵蓋臨床試驗各個環(huán)節(jié)，包括臨床試驗條件與合規(guī)性、臨床試驗準(zhǔn)備情況、臨床試驗實施情況、臨床試驗數(shù)據(jù)管理、試驗用體外診斷試劑的管理、臨床試驗用樣本的管理等。

    臨床試驗條件與合規(guī)性方面存在的問題主要為：無試劑適用儀器的使用記錄或設(shè)備使用記錄不完整，倫理審批表中審查的文件名稱與實際審查的文件名稱不一致等。

    臨床試驗部分存在的問題主要為：未制定各流程的標(biāo)準(zhǔn)操作程序或制定的標(biāo)準(zhǔn)操作程序不具有可操作性；未按方案要求提供預(yù)試驗的相關(guān)記錄；部分研究者未參加臨床試驗方案及標(biāo)準(zhǔn)操作程序培訓(xùn)，參與臨床試驗的研究者未被授權(quán)相關(guān)職責(zé)；考核試劑與對照試劑檢測結(jié)果不一致時，考核試劑與對照試劑應(yīng)同時復(fù)測，而機構(gòu)未按照試驗方案規(guī)定進行復(fù)測等。

    臨床試驗數(shù)據(jù)管理方面存在的問題主要為：病例篩選入選表未記錄篩選失敗原因；未按文件規(guī)定由不同試驗員分別檢測考核試劑與參比試劑，并分別記錄結(jié)果等。

    試驗用體外診斷試劑管理方面存在的問題主要為：試劑管理記錄不完整，如無校準(zhǔn)品和質(zhì)控品試劑交接記錄，未提供試驗用試劑的入庫記錄，運輸記錄缺少交貨人、到貨狀態(tài)等信息，試劑使用未記錄定標(biāo)及質(zhì)控所需試劑的使用情況等。

    臨床試驗用樣本管理方面存在的問題主要為：現(xiàn)場未提供樣本的銷毀記錄；樣本的保存記錄不完整，未記錄冰箱中存放的樣本管數(shù)量；臨床試驗樣本的保存不符合要求等。

    分析上述問題的成因，申辦方、臨床試驗機構(gòu)和研究者均有一定責(zé)任。

    對于申辦方，有些體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)臨床試驗管理能力不足。體外診斷試劑行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀制約著臨床試驗水平，目前，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)多專注于產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)，未對臨床試驗管理給予足夠重視，表現(xiàn)為缺少臨床試驗質(zhì)量管理人員；不熟悉臨床試驗相關(guān)法規(guī)；對臨床試驗流程不了解；監(jiān)查能力不足，不能發(fā)現(xiàn)臨床試驗過程中的問題；將精力放在臨床試驗進度上，忽視、輕視臨床試驗質(zhì)量。種種原因?qū)е逻@部分企業(yè)的臨床試驗質(zhì)量管理較差，容易出現(xiàn)規(guī)范性問題甚至數(shù)據(jù)真實性問題。

    對于臨床試驗機構(gòu)，部分機構(gòu)對醫(yī)療器械臨床試驗不夠重視。常見的問題：有未配備醫(yī)療器械臨床試驗專職管理人員；未建立醫(yī)療器械臨床試驗文件體系，醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作程序與藥物臨床試驗共用；未組織對機構(gòu)人員和體外診斷試劑專業(yè)組人員開展培訓(xùn)，或培訓(xùn)流于形式，不能起到指導(dǎo)工作的作用。

   對于研究者，由于臨床診療工作繁忙，有時難以抽出充分的時間和精力專注于醫(yī)療器械臨床試驗。醫(yī)務(wù)人員職位晉升、職稱評審、績效考核與臨床試驗工作關(guān)聯(lián)度不高，導(dǎo)致醫(yī)務(wù)人員參與臨床試驗積極性不高。一些研究者對臨床試驗法規(guī)不熟悉，未能充分認(rèn)識到臨床試驗工作的嚴(yán)肅嚴(yán)謹(jǐn)性。此外，還有一些研究者在進行臨床試驗時采取臨床診療工作思維方式，未嚴(yán)格遵守臨床試驗流程，產(chǎn)生規(guī)范性問題。

多措并舉確保體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)量

   加強體外診斷試劑臨床試驗管理，可從醫(yī)療機構(gòu)、申辦者、法規(guī)體系建設(shè)、監(jiān)管模式創(chuàng)新四方面入手。

   醫(yī)療機構(gòu)需加強臨床試驗規(guī)范管理。臨床試驗機構(gòu)要定期組織醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)法律法規(guī)和臨床試驗技術(shù)培訓(xùn)，評估臨床試驗項目可行性，建立質(zhì)量管理制度，加強臨床試驗的管理。倫理委員會要認(rèn)真落實保護受試者權(quán)益和安全的職責(zé)，嚴(yán)格審查體外診斷試劑臨床試驗方案的科學(xué)性和倫理性，審核主要研究者的資質(zhì)，對臨床試驗進行跟蹤監(jiān)督，保證倫理審查過程獨立、客觀、公正。研究者要按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》與試驗方案執(zhí)行研究操作，采取措施實施臨床試驗的質(zhì)量管理，確保生物樣本的采集、處理、保存、運輸、銷毀等符合要求，保證臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。

    申辦者要履行主體責(zé)任。申辦者應(yīng)切實落實其建立覆蓋臨床試驗全過程質(zhì)量管理體系的職責(zé)，制訂風(fēng)險管理計劃，充分保證臨床試驗質(zhì)量；應(yīng)定期組織培訓(xùn)，加強各中心交流溝通，盡量保持同一項目關(guān)鍵環(huán)節(jié)操作標(biāo)準(zhǔn)相同。同時，參研各方應(yīng)嚴(yán)格遵守相關(guān)法律法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)操作程序，確保參研人員資質(zhì)資格，明確各方職責(zé)；建立多環(huán)節(jié)質(zhì)量保證體系。

    同時，要完善體外診斷試劑臨床試驗法規(guī)體系。隨著醫(yī)療器械審評審批制度改革的深入，體外診斷試劑法規(guī)及相關(guān)配套文件進一步完善。新修訂《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》適應(yīng)體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)和監(jiān)管需求，將體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)量管理要求納入其中，體現(xiàn)臨床試驗質(zhì)量管理理念與要求的統(tǒng)一性。相關(guān)部門會加快體外診斷試劑臨床試驗法規(guī)體系建設(shè)，出臺更精細(xì)化的指導(dǎo)原則，指導(dǎo)申辦者實施臨床試驗。各參與方應(yīng)依法增強法規(guī)意識、提高專業(yè)水平，保證臨床試驗的科學(xué)性、規(guī)范性和真實有效性。

    此外，還應(yīng)探索創(chuàng)新監(jiān)管模式。各級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)探索和創(chuàng)新監(jiān)管方式，充分利用信息技術(shù)手段，建立基于風(fēng)險和審評需要的檢查模式，對不同的體外診斷試劑臨床試驗及不同環(huán)節(jié)實施科學(xué)監(jiān)管，及時發(fā)現(xiàn)、解決臨床試驗過程中存在的問題和風(fēng)險；加強對備案臨床試驗機構(gòu)的跟蹤監(jiān)督和指導(dǎo)，促進臨床試驗機構(gòu)提高自身管理能力。