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許多注射用藥物包裝組件（例如針頭，注射器，塞子，小瓶等）都需要使用某種形式的表面處理或潤(rùn)滑，以提高其可加工性及使用功能。根據(jù)材料的安全性及使用情況，本文重點(diǎn)介紹硅化常用材料、硅化過程、硅化物品滅菌以及硅油的清潔過程。

 

1.硅油用途簡(jiǎn)介

 

聚二甲基硅氧烷（PDMS），也稱為硅油，目前是用于注射用藥物包裝組件的最常見表面處理劑。為了促進(jìn)排水，提高產(chǎn)品表面均一性，人們將PDMS應(yīng)用到玻璃小瓶的內(nèi)壁來降低玻璃表面能，并防止藥液浸濕容器表面。這首次獲得專利是在1950年。將硅油粘附到玻璃小瓶、橡膠塞或瓶蓋上，可能是硅在制藥領(lǐng)域中最古老的應(yīng)用之一。根據(jù)歷史文獻(xiàn)對(duì)注射用藥物包裝組件硅化的引用，硅涂層薄膜可用于以下方面：將多劑量小瓶中的液體完全抽出；潤(rùn)滑性一次性注射器中的玻璃玻璃管；提高橡膠帽部件的可加工性以及復(fù)原粉的消泡或脫氣作用。此外，有機(jī)硅薄膜已獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，可用作皮下注射針頭的潤(rùn)滑劑。

 

 

2.常見硅化材料及原理

 

硅化處理是指是通過將低濃度（通過噴涂，擦拭或浸涂）的溶劑或含有硅油的乳液型液體涂在干凈、干燥的物體表面上進(jìn)行的。然后將硅薄膜風(fēng)干或在高溫下“烘烤”以提高在物體表面上的附著力。用于制備注射用藥物包裝組件的有機(jī)硅應(yīng)符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并且不會(huì)對(duì)藥品的安全性，質(zhì)量或純度產(chǎn)生任何不利影響。

 

盡管由于潤(rùn)濕表面所需的流體液位非常低，所以很難量化膜厚/濃度，但是有些分析技術(shù)已經(jīng)成功使用，例如原子吸收。然而，目前用戶傾向于依靠功能測(cè)試來（例如，接觸角或摩擦系數(shù)測(cè)量值）確定涂層的功效。對(duì)于某些應(yīng)用，例如針刺涂層，還設(shè)計(jì)了專用的測(cè)試設(shè)備。例如，Melab GmbH開發(fā)了可用于測(cè)量刺穿和穿透箔片的針尖的各種穿透階段的設(shè)備。

 

當(dāng)前，有三種不同類型的有機(jī)硅產(chǎn)品可用作包裝潤(rùn)滑助劑：非反應(yīng)性硅油；非反應(yīng)性硅乳液；可固化的硅油。

 

2.1非反應(yīng)性硅油

 

聚二甲基硅氧烷流體（例如，道康寧®360醫(yī)用液體和道康寧®Q7-9120液體）是無色透明的物質(zhì)，有幾種標(biāo)準(zhǔn)粘度。化學(xué)上，流體是包含下式的重復(fù)聚合物單元的線性聚合物（聚二甲基硅氧烷）：

 

 

線性單元被三甲基甲硅烷氧基單元“終止”。聚二甲基硅氧烷流體的結(jié)構(gòu)可以表示為α，ω-雙三甲基甲硅烷氧基聚二甲基硅氧烷，理想情況下由以下結(jié)構(gòu)式表示：

 

 

最終流體的粘度與鏈長(zhǎng)直接相關(guān)，即與上式中的“ x”平均值有關(guān)，在加工/制造過程中，最終流體的粘度由產(chǎn)品中三甲基甲硅烷氧基單元與二甲基甲硅烷氧基單元的比率控制。任何聚二甲基硅氧烷（PDMS）流體的平均分子量可以通過執(zhí)行凝膠滲透色譜法（GPC）測(cè)量。表1顯示了不同流體粘度的數(shù)均分子量。

 

 

道康寧于1945年首次將聚二甲基硅氧烷商業(yè)化。為了滿足苛刻的市場(chǎng)需求，自1945年以來，其生產(chǎn)設(shè)施和工藝得到了擴(kuò)展，并進(jìn)行了持續(xù)改進(jìn)。但是，在這段時(shí)間內(nèi)，基本過程（化學(xué)）和結(jié)構(gòu)（組成）保持不變。

 

有些三甲基甲硅烷氧基封端的聚二甲基硅氧烷流體的生產(chǎn)、測(cè)試、包裝和認(rèn)證均符合非注射用藥物二甲硅油NF專論Dimeticonum Ph.Eur，或根據(jù)流體粘度將硅油作為潤(rùn)滑劑的Ph. Eur.。在包裝之前脫熱原的流體通常用于注射用藥物的包裝組件。這些三甲基甲硅烷氧基封端的聚二甲基硅氧烷流體聚合物，通常稱為PDMS，二甲硅油或二甲硅油。

 

應(yīng)用PDMS液體的常用方法包括噴涂純凈液體。然而，有些類型的物品需浸在液體中進(jìn)行處理，而另一些則可以通過海綿或其他擦拭材料進(jìn)行擦拭處理。無論采用哪種涂覆方法，至關(guān)重要的是涂覆適量的流體以實(shí)現(xiàn)所需的潤(rùn)滑，過量的流體可能會(huì)以微粒/雜質(zhì)的形式分散。

 

烘烤可去除物體表面的水合水分，使硅油與表面更緊密地締合。另外，在高溫下，硅酮流體易于發(fā)生一些氧化和交聯(lián)，這進(jìn)一步提高了硅在涂覆的基材上的耐久性。

 

由于對(duì)物體表面的物理吸引，涂加到表面的第一層有機(jī)硅流體更持久耐用。同時(shí)，加熱還使硅流體的小液滴散布在基板上，有利于形成更均勻的表面。如果將物品烘烤，建議將溫度保持在250℃以下（以最大程度地減少甲醛形成）少于2小時(shí)。即盡量在較短的時(shí)間內(nèi)使用高溫。

 

通過使用較高粘度的流體也可以實(shí)現(xiàn)耐久性的提高或遷移率的降低。粘度較高的流體不能輕易流過整個(gè)表面，且容易像顆粒一樣容易脫落。低于150℃，PDMS流體通常是化學(xué)惰性的，并不易分解。但是，較高的溫度或某些金屬的存在會(huì)對(duì)它們的反應(yīng)性和分解產(chǎn)生影響。另外，聚二甲基硅氧烷流體具有低的表面張力，具有疏水性，對(duì)玻璃，橡膠和塑料具有良好潤(rùn)滑效果。將非常薄的PDMS薄膜應(yīng)用到玻璃和塑料注射器的針筒上，來確保柱塞的平穩(wěn)運(yùn)行，并提供疏水表面，能最大程度地減少藥物的浸潤(rùn)。同樣，可以將這種流體應(yīng)用到皮下注射針頭上，以便更容易地穿透皮膚。毒理學(xué)研究表明，這些物質(zhì)的毒性較低。

 

2.2非反應(yīng)性硅乳液

 

水溶性、非反應(yīng)性PDMS乳液由非離子型乳化劑和約35％的國(guó)家處方二甲硅油構(gòu)成，它有多種應(yīng)用，其有利處在于，它能夠在水溶性的輸送系統(tǒng)中傳送具有潤(rùn)滑性的硅油。在室溫下，國(guó)家處方二甲硅油乳劑通常為目視清潔的白色低粘度液體，可與水完全混溶，但是，可能會(huì)發(fā)生分離/沉降；因此，在使用時(shí)，應(yīng)將其徹底混合均勻。

 

噴涂稀釋的乳液應(yīng)用最未廣泛。有些物品可以直接浸入乳液的稀釋溶液中，而其他物品可以通過海綿或其他合適的擦拭材料進(jìn)行擦拭處理。

 

無論采用哪種處理方法，都必須考慮到硅油乳液的用量，過多的液體（超出潤(rùn)滑所需的液體）可能會(huì)從物品上脫落，成為溶液（如藥物）中的雜質(zhì)。

 

與非反應(yīng)性硅油一樣，通過在處理后“烘烤”制品，可以使硅乳液制成的薄膜更耐用。

 

2.3反應(yīng)性硅分散體

 

分散在50％助溶劑中的氨基官能的有機(jī)硅聚合物，由85％的脂肪烴溶劑和15％的異丙醇（IPA）組成，已證明它可以有效地使注射用藥物包裝組件硅化：

 

 

氨基官能聚合物在聚合物鏈的末端包含少量反應(yīng)性基團(tuán)，可以在被處理的表面上交聯(lián)或“固化”。固化過程需要水分以達(dá)到最佳性能。固化過程如下過程：在水分存在下，甲氧基（-OCH3）水解形成羥基（-OH）。羥基具有極強(qiáng)的反應(yīng)性，可與基質(zhì)上存在的其他官能團(tuán)或與硅聚合物上存在的其他羥基發(fā)生反應(yīng)（形成更高分子量的聚合物）。縮合反應(yīng)由有機(jī)硅聚合物上存在的胺基催化。因此，有機(jī)硅聚合物可以附著/固化到大多數(shù)反應(yīng)性表面上，并且可以通過分子內(nèi)縮合，在固化過程中不會(huì)除去氨基，而是將它們交聯(lián)到聚合物網(wǎng)絡(luò)中。

 

 

這種分散有以下特征：

 

a該涂層室溫固化

 

b具有可將涂層吸引到極性表面（金屬和某些塑料）的化學(xué)功能

 

c該涂層比純聚二甲基硅氧烷液體具有更獨(dú)立

 

d該涂層被廣泛用于潤(rùn)滑皮下注射針頭

 

3.硅化后產(chǎn)品的滅菌

 

有機(jī)硅的穩(wěn)定性和低反應(yīng)性決定了，它通過高壓蒸汽、干熱、環(huán)氧乙烷和低劑量輻射進(jìn)行滅菌。

 

環(huán)氧乙烷（100％）已顯示對(duì)一次性皮下注射針頭和注射器的滅菌有效。如果使用ETO，在使用該物品之前需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)某龤狻?/span>

 

高壓蒸汽滅菌或干熱滅菌也已被證明是可接受的滅菌技術(shù)。

 

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用高達(dá)2.5兆拉德的劑量，輻射滅菌通常不會(huì)對(duì)流體產(chǎn)生影響。但是，建議經(jīng)過輻射滅菌的物品，在滅菌前后進(jìn)行適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑測(cè)試。盡管輻射滅菌的效果尚不完全清楚，但眾所周知，在高輻射水平（> 2.5 Mrad）下，輻射有導(dǎo)致PDMS交聯(lián)的趨勢(shì)，這可能導(dǎo)致涂層變硬，從而影響涂層的硬度，潤(rùn)滑能力。

 

4.硅油的清潔

 

為了從未經(jīng)處理的表面上去除PDMS液體，最有效的清潔劑是脂肪族和芳香族溶劑。但是，由于這些材料易燃，因此不允許在無塵室中使用。在潔凈室區(qū)域，使用水基清潔劑（例如氫氧化鉀或磷酸）進(jìn)行清潔已經(jīng)證明是有效的。這些清潔劑在制藥廠廣泛用于從設(shè)備中清楚PDMS。

 

5.總結(jié)

 

橡膠部件，例如藥瓶塞，注射器柱塞，針尖帽和針頭護(hù)罩，是制藥生產(chǎn)中最常用的潤(rùn)滑部件。潤(rùn)滑通常是通過將PDMS流體通過校準(zhǔn)的噴霧器或霧化器直接應(yīng)用到零件上來實(shí)現(xiàn)的。這些物件也可以使用乳液或分散體進(jìn)行潤(rùn)滑，這通常是通過沖洗和/或直接浸入零件來實(shí)現(xiàn)的。

 

PDMS流體一般是通過乳劑或溶液的涂層形式應(yīng)用于注射器筒，玻璃小瓶和其他玻璃部件。涂覆后，可以通過加熱“烘烤”增加流體的耐久性。

 

由于注射用藥物潛在污染源是橡膠中的硅。因此用于注射用藥物組件的潤(rùn)滑/處理中使用的硅應(yīng)符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并且不會(huì)對(duì)藥品的安全性，質(zhì)量或純度產(chǎn)生不利影響。

 

參考文獻(xiàn)：

 

[1] Silicones in Pharmaceutical Applications.

[2] CARTRIDGE FILLING WITH BIOPHARMACEUTICALS WITH FOCUS ON THE OPTIMIZATION OF THE SILICONIZATION PROCESS.

[3]《有機(jī)硅化學(xué)與工藝》,化學(xué)工業(yè)出版社.