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器官芯片是指包含器官特異性細胞并模擬器官水平功能的微流體裝置。器官芯片技術是一種很有前途的三維動態(tài)培養(yǎng)方法，可確保準確高效的細胞培養(yǎng)，在臨床前試驗中具有替代動物模型的巨大潛力。血管系統(tǒng)是人體內最豐富的器官，在氧氣交換和物質傳遞中起著至關重要的作用，是組織器官生存的決定性因素。因此，可以考慮將血管系統(tǒng)集成到器官芯片中，以重建組織和器官微環(huán)境及其生理功能。

 

中國工程院楊華勇院士研究團隊在中國工程院院刊《Engineering》2022年第2期發(fā)表《用于器官芯片的工程化血管系統(tǒng)》一文，討論了血管與新興器官芯片技術之間的協(xié)同作用，為復現(xiàn)生理學和疾病特征提供了更好的可能性；回顧了血管化的器官芯片制造過程的不同步驟，包括使用不同生物制造策略的結構制造和組織構建；概述了這項技術在器官和腫瘤培養(yǎng)這個有極具吸引力且快速發(fā)展的領域的適用性。

 

一、引言

 

研究人員在開發(fā)和試驗對抗致命疾病的藥物方面取得了無數(shù)進展。然而，一種藥物的完成和獲得批準大約需要12年，在這個漫長的過程中可能會有數(shù)百萬人喪生。此外，在新藥的臨床前試驗階段使用二維（2D）細胞培養(yǎng)模型和動物模型導致過去10年新藥的批準率較低。2D細胞培養(yǎng)未能準確預測藥物的原因主要是這些培養(yǎng)物與三維（3D）微環(huán)境及其靜態(tài)培養(yǎng)條件之間缺乏相似性，并且動物模型相對昂貴且在解剖學上與人體不同。因此，最近人們開發(fā)了新的體外細胞培養(yǎng)方法，以實現(xiàn)充分和有效的藥物試驗。

 

一方面，對器官芯片技術的研究已給細胞培養(yǎng)方法帶來了更高的準確性。一般來說，器官芯片可以被定義為包含器官特異性細胞并模擬器官水平功能的微流體裝置。它是一種有用的工具，可以被輕松控制和分析，最重要的是，它可以模擬小型器官中的復雜組織。這種新方法可以說比傳統(tǒng)的2D單層靜態(tài)細胞培養(yǎng)方法具有更多優(yōu)勢，在人體組織培養(yǎng)能力、成本以及倫理和公眾關注方面，已被證明是動物模型的更好替代方案。器官芯片裝置的可行性是另一個促使研究人員將其應用于模擬心臟、肺、肝臟、皮膚、大腦和腎臟等人體器官的主要動力。

 

另一方面，模擬體內器官需要詳細了解其功能。人體中最豐富的器官是血管系統(tǒng)，這種血管循環(huán)系統(tǒng)將氧氣和營養(yǎng)物質輸送到身體其他系統(tǒng)，包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、腎臟和泌尿系統(tǒng)。血管在維持身體處于穩(wěn)態(tài)和確保器官最佳功能方面起著至關重要的作用。因此，將營養(yǎng)和氧氣供應系統(tǒng)（即血管）集成到器官芯片中對于重建器官的微環(huán)境和生理功能是必要的（圖 1）。

 

 

圖1. 血管和器官芯片的主要功能，以及它們在血管化的器官芯片上的交集。（a）循環(huán)系統(tǒng)（包括毛細血管和血流方向）示意圖；（b）器官芯片的基本結構和組成。

 

本文聚焦于血管化的器官芯片裝置的構建。首先描述了血管和器官芯片的制造過程，特別關注了兩個關鍵步驟：芯片結構制造和組織構建。然后，通過描述各種最新的高精度模型，證明了在幾種器官芯片和腫瘤芯片裝置上應用血管的重要性。這將有助于定義一種新的、有前途的藥物篩選手段。

 

二、血管化的器官芯片的制造

 

器官芯片和血管化的器官芯片的制造有幾種創(chuàng)新方法。這些方法根據(jù)模型中要實現(xiàn)的目標特性而有很大差異。通常，器官芯片的制造分五個步驟完成（圖 2）。

 

第一步，設計器官芯片平臺并對其進行3D建模。

 

第二步，使用基于光刻的方法或能夠使用兼容材料的其他方法制造裝置的外殼結構。

 

第三步，在制造完裝置外殼后，通常使用微流體或生物打印策略來實現(xiàn)組織構建。

 

第四步，由于組織和裝置結構的復雜性，器官芯片通常由幾層組成；此外，微制造方法在工藝的第二步中存在局限性，這需要一個鍵合步驟來連接所有部件并形成芯片。

 

第五步，將該裝置連接到載有營養(yǎng)物質或藥物的流體循環(huán)系統(tǒng)，從而可以精確控制整個系統(tǒng)。

 

在一些相關研究中，通過使用不需要鍵合步驟的生物打印技術可一步完成裝置和組織制造，總共只需三個步驟即可實現(xiàn)制造過程。最后完成平臺結構的制造和組織的生物打印，這是最具挑戰(zhàn)性和最重要的步驟，特別是為器官芯片創(chuàng)建血管化組織，我們在本文會做詳細描述。

 

 

圖2. 器官芯片裝置的制造過程。

 

（一）設計器官芯片平臺

 

第一步是預制造步驟，使用計算機輔助設計對裝置（包括蓋子、組織腔、組織結構和流體通道）進行設計和3D建模。在選擇3D打印策略后，器官芯片裝置被轉換成STL（standard triangle language）文件。值得注意的是，對于構建血管化的器官芯片，此步驟需要對血管進行額外建模。因此，對選擇合適的血管網(wǎng)絡模型進行初步研究至關重要。本文根據(jù)項目研究的目標，如血管網(wǎng)絡的幾何復雜性或高功能效率來選擇血管模型。目前對血管網(wǎng)絡建模的研究仍在進行，選擇合適的模型可以發(fā)揮不同生物制造方法的優(yōu)缺點，本文稍后將對此進行介紹。

 

（二）制造裝置結構

 

目前，人們正在使用如文中所述的各種技術大力開發(fā)微制造方法。因此，以下部分將重點介紹最新開發(fā)的方法，最常用的是基于光刻的方法（包括軟光刻和光刻法）以及其他非光刻方法。

 

1. 軟光刻法

 

軟光刻法是一種使用預制模具復制結構的方法。名稱中的“軟”來自材料的彈性。聚二甲基硅氧烷（PDMS）通常被認為是最適合這種方法的材料。軟光刻法的主要優(yōu)點是其高微尺寸精度和成本效益。它涉及再鑄模（REM）、微接觸印刷、毛細管成模、微傳遞成模和溶劑輔助成模。

 

一般來說，REM是最流行的軟光刻方法。首先需構建一個母模，該母模將被用于二次交聯(lián)材料。在這種材料成型后將模具分離，然后反模復制。Zheng等用此方法在芯片上創(chuàng)建微血管，用來研究血管生成活動和內皮化微流體血管的血栓形成性質。此外，Miali等證明了這種方法的多功能性，REM過程被用來創(chuàng)建真正復雜的微血管網(wǎng)絡，其靈感來自常春藤（Hedera elix）葉。將新鮮收集的葉子貼在PDMS模具中以獲得負片，接下來該復制品用于創(chuàng)建SU8-5模板，形成一個模擬人體血管復雜幾何和生物學特性的夾層系統(tǒng)。

 

同樣，Nie等將真實的體內血管網(wǎng)絡的復雜結構作為模擬的目標。他們選擇在三個不同的層面進行模擬[圖 3（a）]。首先，為了制造高分辨率模板，將3D打印集成到該過程中。然后使用經典的鑄造、剝離和黏合工藝，但有趣的是，他們將該工藝與二次交聯(lián)策略相結合，獲得了一個中空平臺來完成最后一步，即特定的細胞加載。

 

 

圖3. 血管化平臺的微制造方法。（a）軟光刻法：使用3D打印和二次交聯(lián)技術制造多尺度血管芯片的過程。GelMA：明膠-甲基丙烯?；?。（b）光刻法：左邊是一種新的光刻技術，右邊是標準的光刻技術。（c）非光刻法：采用SMART工藝制造微通道。PC：聚碳酸酯。1 bar = 105 Pa。（a）經Royal Society of Chemistry, ©2020許可，轉載自參考文獻；（b）經Royal Society of Chemistry, ©2019許可，轉載自參考文獻；（c）經Wiley-VCH Verlag GmbH and Company KGaA, ©2018許可，轉載自參考文獻。

 

2. 光刻法

 

光刻[也稱為光學光刻或紫外（UV）光刻]是基于將圖案從掩模轉移到實體或薄膜上的方法。該技術可在幾納米范圍內實現(xiàn)高精度，并允許制造相對復雜的結構，是構建血管狀微通道準確而強大的工具。然而，這是一種耗時且相對昂貴的方法。在最近的一項研究中，F(xiàn)enech等提出了一種新的基于光刻技術來制造在幾何上接近真實自然血管的脈管系統(tǒng)。該工藝使用背面照明和光學擴散器來創(chuàng)建SU-8光刻膠模具，該模具具有可控的圓形橫截面并且高度和寬度成正比[圖 3（b）]。

 

3. 非光刻法

 

盡管基于光刻的方法有一些局限性，但研究人員從未停止改進它們并提出解決這些問題的方案。在體外血管的微制造中最常遇到的限制之一是重建圓形橫截面，這激發(fā)Kappings等開發(fā)了一種被稱為vasQchip的新技術。通常，為了簡化機器函數(shù)的元素，最好的方法是尋找它的對稱性。因此，相同的推理可用于研究真實血管的管狀幾何形狀，以創(chuàng)建簡化模型。在這項研究中，研究小組構建了一個帶有多孔微通道的半圓形支架。通道的制造過程被稱為通過熱成型（SMART）技術進行的基板修改和復制。該技術首先用重離子照射聚碳酸酯薄膜，然后使用微熱成型工藝形成半圓形來黏合微通道[圖 3（c）]。然而，最近沒有研究能夠表明使用SMART技術具有制造多尺度和無處不在的血管結構的能力。

 

（三）構建血管化組織

 

在過去10年中，幾個研究團隊提出了三種構建血管化組織的模型，包括基于內皮屏障的模型和基于血管生成的模型（血管發(fā)生和血管形成模型）（圖 4）。內皮屏障模型涉及通過在器官芯片裝置壁上構型內皮細胞（EC）來創(chuàng)建3D結構。通常，選擇該模型是因為它的可行性和可控性，盡管其對于模擬血管發(fā)生和血管形成并不可靠。血管生成模型是以內皮細胞的分化與新生血管網(wǎng)絡形成為基礎。血管生成模型是通過從現(xiàn)有血管中生長和萌發(fā)新的毛細血管來構建的。更重要的是，Wang等實現(xiàn)了基于內皮屏障的模型和基于血管形成的模型之間的協(xié)同作用，創(chuàng)建了一個能夠使動脈/靜脈和毛細血管網(wǎng)絡之間緊密連接的裝置，該裝置也可以成為一種用于互連多個器官組織和創(chuàng)建人體芯片平臺的有效工具。

 

 

圖4. 血管模型（包括內皮屏障模型、血管發(fā)生模型和血管形成模型）示意圖。

 

選擇好合適的血管模型后，必須為微血管和器官組織選擇一種制造策略。有兩種主要策略：微流控策略（利用目標細胞在明確定義的微流控條件下的微力學和生化行為來控制它們在裝置中的位置）；基于直接細胞或組織沉積的生物打印策略。

 

1. 微流控策略

 

在器官芯片裝置中集成內皮細胞是確保血管與器官之間相互作用的基礎。微流控物理是控制微生理系統(tǒng)中細胞最古老最廣泛使用的方法。微流控策略包括對灌注的細胞施加微流控壓力，以在某些結構和功能條件下對它們進行封裝。有兩種主要的微流控方法，即壁面捕獲法和微封裝法（也稱自組裝法）。

 

（1）壁面捕獲法

 

在器官芯片裝置中重建血管，可以通過將內皮細胞捕獲在壁面上來實現(xiàn)。壁面捕獲法足以構建基于內皮屏障的模型。該方法通過在包含多孔膜、細胞外基質（ECM）或水凝膠的微流體通道中灌注細胞，然后將接種的細胞固定在通道的側壁以形成內皮屏障。

 

多孔膜是通過使用前面描述的微制造技術構建的。通常，PDMS是膜材料的合適選擇。事實上，多孔膜可以培養(yǎng)不止一種類型的細胞。因此，它可用于研究細胞間相互作用（盡管其部分被膜覆蓋而不能保證細胞兩側之間的完全接觸）。同樣，van Engeland等將膜作為內部彈性層，在微流體一側培養(yǎng)內皮細胞，并在另一側培養(yǎng)血管平滑肌細胞（VSMC）。PDMS的彈性使得研究人員可在血流動力學條件下，以及膜的不同機械拉伸和松弛狀態(tài)下，對EC-VSMC相互作用和信號傳導進行研究。探究膜中孔的尺寸和最優(yōu)數(shù)量對于設計多孔膜至關重要?？讖酱笮δさ臐B透性和納米粒子遷移有直接影響，因此，會影響藥物遷移和其他生物學現(xiàn)象，如腫瘤轉移。然而，總的來說，基于多孔膜的壁面捕獲法面臨明顯的限制，因為膜通常是平面的并且缺乏體內血管的中空結構。

 

除了多孔膜之外，另一種選擇是包裹接種細胞的水凝膠。通常，選擇膠原蛋白或纖維蛋白凝膠來創(chuàng)建內皮細胞壁（也可使用ECM凝膠構建）。水凝膠的使用有利于創(chuàng)建含腔通道。盡管在不采用生物打印方法的情況下制造中空結構仍然具有挑戰(zhàn)性，但管狀物體（如針）可以在水凝膠交聯(lián)后在隨后的過程中被去除，從而構建中空結構。此外，基于水凝膠的壁面捕獲法能夠使周圍細胞進行充分的相互作用而無需使用中間膜。雖然壁面捕獲法主要用于內皮屏障模型，但Pauty等能夠將其用于血管生成模型。研究小組使用PDMS芯片來支撐膠原蛋白凝膠，通過插入和拔出涂有牛血清白蛋白（BSA）的針灸針來形成中空的微通道結構。人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）被注射并保留在微通道壁中。接下來，使用血管生長因子誘導初始的血管化微通道萌芽。除了檢測血管生成和血管結構的通透性外，該方法已被證明是研究抗血管生成藥物的有效工具。

 

最后，壁面捕獲法可被認為是一種在體外快速重建平面或中空血管的方法，這種方法使用彈性膜或水凝膠來捕獲內皮細胞。然而，目前通過支撐水凝膠制造中空結構的方法并不精準，并且無法克服精確的幾何和尺寸限制。此外，細胞接種過程會產生高剪切應力，會對被捕獲的細胞造成損害。

 

（2）微封裝法

 

使用微流控腔或微通道在形態(tài)發(fā)生條件下封裝內皮細胞，是另一種用于在不對細胞施加高剪切應力的情況下重建血管的方法。腔室封裝法通常被稱為自組裝或自形態(tài)發(fā)生法，因為被封裝的細胞在精確定義的微環(huán)境條件下自發(fā)地開始形成血管。因此，目前的方法足以構建血管發(fā)生和血管形成模型。通常，細胞在微封裝之后需要注射生長因子以促進血管萌芽和形成。該方法大量使用血管內皮生長因子 （VEGF）以及其他一些因子，包括成纖維細胞生長因子（FGF）。FGF不僅對血管形成有影響，而且對其他對動脈血管形成很重要的所有細胞類型也有影響。盡管如此，F(xiàn)GF的作用仍然沒有得到很好的評估，并且很少被用于血管化的器官芯片的形成。血管生成素（ANG）也被用來穩(wěn)定（ANG-1）或破壞（ANG-2）血管結構。Campisi等在微流控裝置中培養(yǎng)了人誘導多能干細胞衍生的內皮細胞（iPSC-EC）。該裝置使用了VEGF，從而成功創(chuàng)建了血管化網(wǎng)絡，并構建了能夠實現(xiàn)iPSC-EC、周細胞和星形膠質細胞的三重培養(yǎng)以模擬血-腦屏障（BBB）復雜結構和微環(huán)境的有效平臺。在形態(tài)發(fā)生條件下對內皮細胞的封裝通常會產生具有無法預料的萌芽形態(tài)的血管網(wǎng)絡，這對于構建旨在模擬精準組織結構和功能的器官芯片來說是一個很大的缺點。人們已經嘗試通過應用微流控力來實現(xiàn)可控的血管生成方向。更準確地說，通過控制微血管的半徑、長度和厚度來塑造新形成的血管，其中主要涉及三種力。這些力包括平行于組織表面并由流動特性如灌注流體的黏度和速度引起的剪切應力、與組織表面相切的周向應力和由腔內壓力產生的軸向應力。除了生物力學因素外，許多其他不確定因素也會影響血管發(fā)生和血管形成所產生的形狀；因此，形態(tài)發(fā)生法不是重建精確結構的有效工具。

 

2. 生物打印策

 

組織的沉積通常由一種被稱為生物打印的新興生物制造技術來實現(xiàn)，這是一種新開發(fā)的增材制造過程，可將生物材料以不同的方式層層疊加。生物打印的主要優(yōu)點在于其成本效益和多功能性，被認為是一種節(jié)省時間的技術。因此，使用該技術可以重建整個血管網(wǎng)絡的3D結構。生物打印是一種多價策略，可以有效構建前面提到的三種模型。事實上，目前存在五種生物打印方法，每種方法都有其限制和應用（圖 5）。

 

 

圖5. 不同3D生物打印方法示意圖。DMD：數(shù)字微鏡器件。

 

（1）噴墨輔助式生物打印

 

噴墨技術是一種按需滴注（DOD）工藝，通過加熱或壓電驅動噴嘴將液滴置于3D控制的平臺上。噴墨生物打印技術是一種具有成本效益的方法，并且因施加在細胞上的低剪切應力（因使用低黏度材料，如纖維蛋白和膠原蛋白），該方法可以保持高細胞活性，因此該技術得到了廣泛應用。然而，這種方法獲得的精度和結構完整性低。盡管基于液滴的生物打印方法通常難以制造垂直結構，但 Hewes等使用壓電噴嘴成功地在纖維蛋白基質中構建了獨立的血管結構。然而噴墨生物打印方法不適用于生物制造血管（因其需要高結構穩(wěn)定性和復雜性）。因此，文獻中很少能找到噴墨生物打印的血管化體外模型。

 

（2）激光輔助式生物打印

 

為了實現(xiàn)高速和高分辨率的生物打印，研究人員開發(fā)了另一種DOD方法，即激光輔助式生物打印方法。其中能量吸收層帶有一層打印的生物材料，由激光源照射來構建所需的結構。然而，與其他生物打印方法相比，激光輔助式生物打印法沒有得到廣泛使用，原因是它的結構完整性和可擴展性低，并且缺乏足夠的生物材料的選擇。這種方法一般用于2D細胞打??；因此，當生物制造血管化組織時，DOD方法通常被排除在外。然而，在一項研究中，Xiong等通過創(chuàng)建一個可作為體外血管網(wǎng)絡的自由形態(tài)分叉管狀結構證明了這種方法的多功能性。

 

（3）微擠出式生物打印

 

微擠出法基于在壓縮條件下將生物材料推出噴嘴。這種壓力可以是氣動的或機械的。微擠出法具有連續(xù)沉積、可行性和與多種生物材料相容性好的特點。選擇這種方法是以施加于細胞的高剪切應力為代價的?；谖D出的生物打印的靈活性體現(xiàn)在其易于被集成到生產過程中，從打印微芯片裝置的單個部件到復雜的系統(tǒng)。Lee和Cho創(chuàng)建了第一個一體化制造策略，制造了具有平面內皮屏障的肝臟。打印材料的選擇是至關重要的一步；因此，在兩個層面上對PDMS與聚（ε-己內酯）（PCL）進行比較。第一個層面是疏水性。研究小組發(fā)現(xiàn)，當將這兩種材料與水滴并排排列并測量它們的接觸角時，兩種材料的疏水性幾乎相同。第二個層面是蛋白吸附。盡管蛋白吸附對于維持“片上”裝置中的介質組成至關重要，但通常被忽略了。PCL具有相對較低的蛋白吸附，因此更適合此類應用（盡管它的光學透明度低）。一體化制造方法能夠實現(xiàn)空間異質性，并且不需要像基于立體光刻（SLA）的制造方法那樣的二次細胞接種過程。

 

與標準微擠出式生物打印一樣，懸浮式生物打印是一種基于擠出的方法，該方法使用支持浴材料來穩(wěn)定擠出的結構，并抵消重力以構建空間復雜的架構。Bhattacharjee等使用顆粒凝膠作為生物打印介質，通過尖端注射以追蹤微血管的空間路徑。注入后，支持浴材料迅速固化以固定懸浮材料。許多材料，如硅膠、水凝膠、膠體和活細胞都可以使用這種方法進行注射；該方法也被認為是結構最穩(wěn)定的生物制造方法之一。典型的懸浮式生物打印方法是一種新的懸浮式打印法，該方法利用經典方法的結構穩(wěn)定性，并創(chuàng)建了具有可逆支持浴材料的自由形式結構。這種方法被稱為自由形式可逆法或簡稱為FRESH生物打印法，包括在專門選擇的臨時、熱可逆且可洗脫的支持浴中的組織生物打印。洗脫支持浴材料后，可得到高度復雜且穩(wěn)定的結構。因此，F(xiàn)RESH生物打印法被認為是構建普遍存在的血管結構的一種可接受且有利的方法。

 

（4）立體光刻生物打印

 

SLA是一種基于光固化的策略，于1986年被首次提出，是最早的生物打印方法之一。該過程首先選擇一種可紫外固化的材料，隨后該材料被逐層交聯(lián)。傳統(tǒng)的SLA方法比其他生物打印方法具有更高的精度和準確度，但也很耗時（因為基于逐點光聚合）。SLA的最新衍生形式是數(shù)字微鏡器件（DMD）SLA生物打印，也稱為數(shù)字光打?。―LP），可提供更高的精度。實際上，與使用單鏡的標準SLA不同，DMD通常具有數(shù)千個可調節(jié)鏡，從而提供更好的靈活性。這兩種方法都是高分辨率生物打印方式，并且比其他方法更昂貴。因為當前文獻中可用的選擇有限，所以生物墨水是另一個關鍵選擇。Zhang和Larsen采用聚（乙二醇）二丙烯酸酯（PEGDA，分子量為700）來制造可灌注的血管網(wǎng)絡。該平臺結構相當穩(wěn)定，灌注壽命至少為7 d。Grigoryan等在最近的一項研究中通過使用DLP證明了這種方法的復雜結構生物制造的潛力，創(chuàng)建了3D血管內拓撲和多血管網(wǎng)絡。研究小組在肺泡囊的啟發(fā)下構建了一個單片式模擬肺灌注系統(tǒng)，該系統(tǒng)被一個功能齊全的血管網(wǎng)絡包圍，表明此技術的完整性。該研究使用的水凝膠是從優(yōu)化的無源微混合器中獲得的PEGDA和明膠-甲基丙烯酰（GelMA）的混合物。這種方法被認為是構建血管化器官芯片的創(chuàng)新方法。

 

（5）犧牲式生物打印

 

另一種生物打印方法，即犧牲式生物打印，被認為是一種間接生物打印方法（因為生物打印后需要用一種技術來去除最初被直接打印的生物墨水，然后由另一種水凝膠基質支撐該結構）。犧牲式生物打印法是構建管腔血管網(wǎng)絡的理想方法。Ji等提出了一種新改進的生物打印方法，該方法結合了可光固化水凝膠和犧牲式生物打印法的應用。在整個過程中通過部分固化新打印層并在實現(xiàn)平臺的直接打印后立即執(zhí)行完全固化來進行光固化，該平臺隨后被浸入磷酸鹽緩沖液（PBS）中以溶解犧牲材料。這種方法會對細胞活性造成輕微影響并提高和加強力學性能以制造穩(wěn)固的平臺。

 

這些不同的生物打印方法各有優(yōu)缺點（表 1），并且一直在不斷地被探索和發(fā)展。為目標器官芯片模型選擇合適的方法取決于幾個參數(shù)，包括細胞類型、組織結構，最重要的是器官的主要功能。了解血管化器官芯片的制造過程不足以用目標器官模型認知其完整性。由于器官的每個功能和結構的特殊性及獨特性，針對人體組織和器官的生物制造有不同的研究。因此，考慮到血管在真實器官和腫瘤生長中所起的關鍵作用，為血管化器官/腫瘤芯片選擇合適的生物制造工藝是很復雜的。全面了解如何構建有效模型的唯一方法是回顧為每個特定器官模型整合的不同方法。因此，本文有必要強調最近在血管化器官芯片上取得的進展。

 

表1　各種生物打印方法的優(yōu)缺點 

 

 

三、在器官和腫瘤芯片上重建血管

 

（一）器官芯片

 

在體外重建血管對于構建體內類器官至關重要，因為血管在維持組織的特性和功能方面起著重要作用。一些器官芯片已經被成功用于構建血管化的體外器官，主要是肺、肝臟、皮膚、心臟、BBB和腎臟。

 

1. 肺

 

肺是人體氧氣的主要來源，其基于隔膜的連續(xù)動態(tài)運動在外部環(huán)境和內部血管系統(tǒng)之間交換氣體。在肺部深處，肺泡位于細支氣管處，執(zhí)行氣體交換的關鍵功能。在肺泡擴張過程中，面對吸入空氣的一層脆弱的肺泡上皮細胞使氧氣通過內皮細胞，然后到達毛細血管。在呼氣過程中，二氧化碳被排出。

 

最早的芯片模型是由Huh等開發(fā)的肺部芯片模型。該裝置可以共培養(yǎng)不同的細胞并模擬肺泡的機械擴張和收縮[圖 6（a）]。該裝置包括雙面涂層的多孔膜：上面涂覆內皮細胞，下面涂覆肺泡上皮細胞。血管化模型是在多孔膜上使用細胞接種方法的內皮屏障模型。同時，該芯片用于模擬藥物毒性引起的具有呼吸樣運動的肺水腫。在另一項研究中，通過在ECM壁上進行細胞接種，證明在肺部芯片中可以實現(xiàn)血管化[圖 6（b）] 。Zhang等制造了一個微流控裝置，其中包含三個支持肺泡上皮細胞、ECM和HUVEC的微通道。在含有上皮細胞的肺部一側，灌注二氧化鈦和氧化鋅納米顆粒以測試它們對血管化肺部模型的毒性作用。與基于膜的細胞接種方法相比，基于ECM的細胞接種方法提供了更好的細胞間和細胞基質間相互作用；然而，基于膜的細胞接種方法顯示出重建真實肺部的機械動力學的巨大潛力。 

 

 

圖6. 血管化的器官芯片。（a）動態(tài)肺部芯片的示意圖。（b）利用ECM壁的肺部芯片示意圖。NP：納米粒子。（c）支持肝臟微環(huán)境和膽道系統(tǒng)的肝臟芯片模型。dECM：脫細胞ECM。（d）一體化制造方法制造的肝臟芯片示意圖。（e）基于血管生成的血管化皮膚芯片示意圖，其中包括內皮生長培養(yǎng)基（EGM）、人真皮成纖維細胞（HDF）、角質形成細胞（KC）和EpiLife培養(yǎng)基。（f）含有HaCaT細胞、內皮細胞和成纖維細胞的血管化皮膚芯片。（g）支持由多孔膜隔開的瓣膜內皮細胞和間質細胞的心臟芯片示意圖。（h）與人腦血管周細胞（HBVP）、HBMEC和HA共培養(yǎng)BBB模型的示意圖。（i）神經血管單元的布局。（j）腎臟類器官芯片的示意圖，表示血管化類器官的形成。PSC：多能干細胞。（a）經American Association for the Advancement of Science, ©2012許可，轉載自參考文獻；（b）經Royal Society of Chemistry, ©2018許可，轉載自參考文獻；（c）經IOP Publishing Limited, ©2019許可，轉載自參考文獻；（d）經Royal Society of Chemistry, ©2016許可，轉載自參考文獻；（g）經Royal Society of Chemistry, ©2013許可，轉載自參考文獻。

 

2. 肝臟

 

肝臟是一種人體器官，也是人體最大的腺體，執(zhí)行多種主要功能，調節(jié)不同的、必不可少的分泌化學物質和成分（如膽固醇、甘油三酯和膽汁）的比例。肝臟由大小相同的六角形肝小葉組成，由流向中央靜脈的來自肝動脈和門靜脈的血流供應，膽汁通過肝小葉流向膽管。更具體地說，肝小葉可被簡化成一個代表性單元，即肝腺泡。肝臟包含兩種不同的細胞類型：肝細胞和非實質細胞，包括肝星狀細胞、肝竇內皮細胞和Kupffer細胞。

 

體外肝臟模型的構建是生物打印方法的一個極具吸引力的應用領域，可以精確沉積未受損的血管化肝臟組織。例如，可以使用基于擠出的生物打印方法，并選擇內皮屏障模型來實現(xiàn)血管化的肝臟組織。Lee等構建了一個平臺，該平臺包含被HUVEC薄層覆蓋的含有永生化肝細胞系（HepaRG）的脫細胞ECM [圖 6（c）]。該裝置還具有面向內皮屏障的上通道（履行血管化作用）和模擬膽汁流動的下通道，使芯片裝置更加準確。類似地，在前面提到的一體化生物打印裝置中，Lee和Cho使用生物打印的PCL 芯片在膠原水凝膠中共培養(yǎng)肝細胞與內皮細胞，形成內皮屏障[圖 6（d）]。在尿素合成和白蛋白分泌方面，還將血管化的一體化生物打印肝臟芯片與2D體外模型進行了比較，以證明該裝置的有效性和效率。在幾項研究中，血管化的肝臟芯片也通過使用微流控方法來實現(xiàn)，但細胞總是暴露在剪切應力下，影響了其性能。

 

3. 皮膚

 

皮膚作為人體最大的器官，在保護身體免受有害外部因素影響方面起著至關重要的作用。人體皮膚由三層組成。第一層是表皮層，表皮層是皮膚的外層，主要由角質細胞和黑色素細胞組成；第二層是真皮層，由成纖維細胞、巨噬細胞和肥大細胞組成；最后一層是皮下組織，專門用于儲存脂肪，并含有高比例的成纖維細胞和巨噬細胞。每一層都有特定的功能，都與血管永久地相互作用。因此，開發(fā)有效的體外皮膚模型強烈依賴于體外血管的充分發(fā)展。

 

可以通過血管生成或內皮屏障模型來實現(xiàn)可靠的血管化皮膚芯片裝置。Jusoh等通過在釋放的促炎因子下結合角質細胞和HUVEC引發(fā)血管生成，證明了基于血管生成的血管皮膚模型的可構建性[圖 6（e）]。因此，微流控平臺被證明可用于測試化學刺激物（如十二烷基硫酸鈉和硬脂基三甲基氯化銨）對皮膚的影響。Mori等專注于體外皮膚模型中血管通道的灌注能力的重要性；盡管此項研究非常有必要，但可灌注血管模型的構建具有很大的局限性。接著采用內皮屏障模型并使用基于水凝膠的細胞接種方法制造血管。模擬皮膚平臺由一薄層角質細胞、載有成纖維細胞的膠原蛋白和起到血管通道作用的圓柱形內皮屏障組成。

 

此外，在一項有趣的研究中，HaCaT細胞與內皮細胞和成纖維細胞共培養(yǎng)，用腫瘤壞死因子-α進行測試，并引起了皮膚炎癥和水腫[圖 6（f）]?；诩毎琳夏Ｐ秃突诙嗫啄さ募毎臃N方法培養(yǎng)三層細胞。總體而言，血管集成提供了更有效的藥物測試平臺，而生物打印方法仍然可以被視為用于幾種細胞共培養(yǎng)和精確沉積的一種潛在工具。

 

4. 心臟

 

心臟是一個泵，將攜帶營養(yǎng)物質、氧氣和代謝廢物的血液輸送到身體的其他部位。心臟是一種持續(xù)活躍的肌肉器官，對能量供應的需求很高，結構緊湊。心壁由以下幾層組成：心內膜，是與心腔內泵送的血液直接接觸的內層；表層為心包膜；最重要的是心肌層，是最大、最堅硬的層。心肌在產生有氧泵送運動中起著至關重要的作用；因此，氧氣供應必須滿足足夠的能量需求，且需血液供應分布良好。在重建心臟時，通常以心肌為目標，因為它對體外收縮/舒張具有直接作用。

 

在一項早期研究中，Chen等構建了一個微流控平臺，支持嵌入GelMA中的瓣膜內皮細胞和瓣膜間質細胞。該裝置通過多孔膜被分成兩個通道，收集內皮細胞并形成內皮屏障[圖 6（g）]。更具體地說，在用新生大鼠心肌細胞接種組織以形成內皮化心肌組織之前，在生物打印的微纖維中發(fā)生了HUVEC的血管生成。隨后加入灌注生物反應器構建了血管化的心肌芯片模型。

 

5. 血-腦屏障

 

BBB是連接中樞神經系統(tǒng)和周圍神經系統(tǒng)的高度精確的半透性大腦組分。它由被星形膠質細胞和神經元包圍的緊密的內皮細胞層組成。內皮細胞附著在細胞間連接（蛋白質）上，并將連接分為緊密連接、黏附連接和橋粒區(qū)域。血液中物質的通過受到內皮細胞的限制，比人體中其他任何毛細血管更具選擇性。內皮層被另一層壁細胞、血管平滑肌細胞和周細胞覆蓋。毛細血管被兩種類型的ECM（由內皮細胞和周細胞分泌的血管基底膜以及由星形膠質細胞分泌的實質基底膜）包圍。除了神經元外，星形膠質細胞還用它們的星形足圍繞著兩層，為這些細胞提供生化支持。

 

盡管Transwell模型被認為是模擬BBB的一種有效方法，但其仍然是一個靜態(tài)平臺，無法進行細胞的3D動態(tài)培養(yǎng)。Ahn等采用血管化的器官芯片的經典結構（一種基于多孔膜的結構）創(chuàng)建了一個微流控BBB芯片平臺[圖 6（h）]。該平臺由上通道中的人腦微血管內皮細胞（HBMEC）和下通道中的人星形膠質細胞（HA）支撐。該模型的高精度體現(xiàn)在其分布3D屏幕納米粒子的能力上。然而，大腦的復雜結構，特別是BBB，不允許將其簡化為星形膠質細胞和內皮細胞的共培養(yǎng)。因此，該裝置只能作為體內模型的補充。在之前的一項研究中，Brown等嘗試用幾乎完整的微環(huán)境成功重建了BBB [圖 6（i）]。該平臺包含3D ECM中的星形膠質細胞、神經元和周細胞，這些細胞聚集在一個隔室中，而內皮細胞在另一個隔室中。由于多元隔室有助于確保準確的人類BBB的建模，這個新穎的平臺提供了潛在的細胞間相互作用的環(huán)境。

 

6. 腎臟

 

腎臟是一種用于凈化從動脈接收的血液以清除廢物，并調節(jié)氮氣、電解質、水和其他有機溶質的重要器官。一個腎臟包含大約一百萬個腎單位，包括腎小球和腎小管，它們都有著特定的功能。模擬腎臟的研究已經成功實現(xiàn)了腎小球或腎小管芯片的構建。

 

體外腎臟的實現(xiàn)是基于腎臟內皮-上皮交界面的重建。這種界面的實現(xiàn)是一個巨大的挑戰(zhàn)，需要有選擇性地挑選材料和尺寸。Rayner等最近開發(fā)的一種芯片裝置，即人腎臟血管-管狀單元（hRTVU），集成了一層膠原薄膜以創(chuàng)建交界面，而不是用傳統(tǒng)的PDMS或聚碳酸酯膜，原因是它們在支持將細胞混入大塊基質方面存在局限性。該裝置使用了細胞可重塑水凝膠和可定制的灌注流模擬了腎臟的體內動態(tài)環(huán)境。結果，hRTVU顯示了對白蛋白選擇性重吸收的有效量化。由于缺乏組裝精確性，除了相當大的結構問題外，該裝置還顯示出衰減的流動曲線。顯然，裝置的簡單性是一個必須考慮的關鍵參數(shù)。例如，Homan等使用PDMS開發(fā)了一種簡化的3D打印裝置外殼。研究小組選擇了類器官聚集體來重建功能復雜性[圖 6（j）]?？晒嘧⒀苁鞘褂醚苌赡Ｐ蜆嫿ǖ摹Ｔ诒狙芯恐?，灌注流對腎臟類器官血管形成和成熟的影響尚不清楚，需要更多的關注。研究小組發(fā)現(xiàn)，流動增強了管狀和腎小球隔室中類器官的血管化和成熟。然而，形成的血管并不能確保通過微血管網(wǎng)絡的血流灌注，因此需要解決此問題以改進裝置。

 

（二）腫瘤芯片

 

癌癥一直以來是致命的，是人類至今尚未找到治愈方法的少數(shù)疾病之一。關于癌癥的數(shù)據(jù)令人震驚。這種復雜的疾病在2017年導致全球956萬人死亡，使其成為僅次于心血管疾?。?779萬人死亡）的第二大死因。癌癥的特征是細胞從其原始部位不受控制的生長和侵襲。傳統(tǒng)上，它被認為是由我們仍然不完全了解的一些因素引起的一系列基因組突變導致的。

 

腫瘤最致命的階段發(fā)生在其在人體中擴散時。為了轉移，腫瘤需要與其他器官相連；也就是轉移前環(huán)境的作用有助于癌細胞培養(yǎng)并促進其轉移性生長，最終形成腫瘤環(huán)境。腫瘤環(huán)境是一種復雜的異質腫瘤微環(huán)境（TME），可為癌細胞提供有利的生長條件。腫瘤環(huán)境由基質細胞、成纖維細胞和內皮細胞組成。出于這個原因，模擬腫瘤是一項挑戰(zhàn)，這迫使科學家創(chuàng)新并將腫瘤環(huán)境簡化為更易于分析的模型。目前存在四種腫瘤模型：2D單層模型、3D靜態(tài)模型、腫瘤芯片模型和動物模型。各種研究表明，腫瘤芯片模型與其他模型相比具有多種優(yōu)勢，例如在動態(tài)條件下重建易于獲得和控制的3D結構。因此，腫瘤芯片模型引起了更多的關注，研究人員利用其試圖創(chuàng)建新的、更準確的腫瘤芯片平臺。

 

血管是激發(fā)惡性細胞血管生成和供應其代謝需求所必需的組織，這表明將血管結合到腫瘤芯片中以實現(xiàn)血管化的腫瘤芯片模型的重要性和實際需要。此外，僅使用內皮細胞網(wǎng)絡實現(xiàn)的血管化腫瘤芯片不具備灌注能力。物質運輸是活細胞在體內傳遞營養(yǎng)和氧氣以及去除代謝副產物所必需的。此外，3D細胞的聚集可使細胞間和細胞基質間發(fā)生相互作用，形成球體或類器官。

 

1. 血管化的腫瘤球體芯片

 

近40年來，球體已被用作腫瘤模型，因為它們和真實的體內腫瘤具有相似的狹窄形狀和細胞密度?？梢哉f，制造球體是實現(xiàn)3D細胞結構最可行的方法。此外，不可否認的是，將灌注集成到微流控平臺是有利的。這種微流控平臺和球體培養(yǎng)方法之間的融合可以產生更有效的平臺。

 

Sobrino等應用這種融合方法，構建了一個簡化的體外血管化微腫瘤（VMT）PDMS平臺，該平臺沒有預先圖案化的微血管，也不需要任何泵或管道[7（a）]。該平臺可通過微血管輸送營養(yǎng)，用于乳腺癌和結直腸癌治療。因此，通過篩選美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的藥物組合進行測試，以分析結直腸癌VMT對標準抗癌療法的反應。對三陰性乳腺癌系（MDA-MB-231）進行標準化療治療，VMT平臺顯示出對抗血管生成和血管破壞劑的高度敏感性。因此，該平臺代表了一種有效的工具，可以直接或間接地通過血管效應識別靶向腫瘤細胞的試劑。

 

 

圖7. 血管化的腫瘤球體芯片。（a）血管化腫瘤芯片裝置示意圖，以及包含在第七天完全發(fā)育的血管網(wǎng)絡的代表性組織腔室的共聚焦圖像，比例尺為100 μm；（b）可研究腫瘤-基質相互作用的微流控裝置示意圖；（c）PDMS裝置中擴散的大B細胞淋巴瘤水凝膠示意圖；（d）具有健康肝臟組織和TME（i）的平臺示意圖以及預處理的致瘤和健康血管（ii）的共聚焦圖像，比例尺為500 μm；（e）微流控平臺示意圖，其中包含兩個HUVEC通道（通道1和通道3）、一個腫瘤球體通道（通道3），以及顯示腫瘤、成纖維細胞和血管構造的裝置橫截面。（b）經Wiley-VCH Verlag GmbH and Company KGaA, ©2017許可，轉載自參考文獻；（c）經Royal Society of Chemistry, ©2017許可，轉載自參考文獻；（d）經John Wiley and Sons, ©2019許可，轉載自參考文獻；（e）經Elsevier, ©2020許可，轉載自參考文獻。

 

器官芯片的準確性通常與反映真實腫瘤環(huán)境的細胞類型以及相互作用的器官的數(shù)量有關。因此，Chung等認為僅模擬基質-癌癥相互作用的微流控裝置過于簡單，無法提供對復雜結構的系統(tǒng)洞察[圖 7（b）]。因此，研究小組提出了一種新方法來模擬TME中的血管生成和淋巴管生成。同樣，Mannino等開發(fā)了一個體外平臺來模擬體內癌細胞、內皮細胞和免疫細胞之間發(fā)生的相互作用[圖 7（c）]。他們針對彌漫性大B細胞淋巴瘤設計了一種易于獲得且經濟的基于水凝膠的淋巴瘤芯片。這種特殊的制造方法有利于提取淋巴瘤芯片模型的細胞成分以進行治療后分析。此外，該平臺還可以輕松可視化不同組分之間的空間交互。

 

Paek等提出了另一種更好的可視化的解決方案，即在一個開放式微型裝置上完成細胞培養(yǎng)，以促進其他特定組織與血管網(wǎng)絡的結合。此外，制造的微裝置包含通過將腫瘤球體結合到體外模型構建的血管化腺癌。該裝置的制造過程將微流控3D細胞培養(yǎng)與血管發(fā)生相結合，重新形成可灌注血管。

 

健康組織和致瘤組織之間的相互作用是建立真實環(huán)境的另一個關鍵參數(shù)。Ozkan等開發(fā)了一個包含兩種組織類型的模型，其血管由圓柱形內皮壁形成，分別由第一區(qū)的乳腺腫瘤細胞和第二區(qū)的肝細胞覆蓋[圖 7（d）]。這兩個區(qū)域串聯(lián)連接，以測試每個區(qū)域的藥物和納米粒子的運輸和發(fā)展。該裝置成功模擬了幾種健康組織與致瘤組織之間的相互作用。

 

到目前為止，幾乎所有已提出的方法都未能在超過24 h后對藥物療效進行評估，而這是模擬施加于腫瘤上的機械應力所必需的。Nashimoto等模擬了通過體外裝置中血管網(wǎng)絡的壓力驅動流的長期灌注[圖 7（e）]。長期灌注培養(yǎng)增強了腫瘤細胞的增殖并抑制了細胞死亡。同樣，Nie等開發(fā)了一種基于剝離和黏合工藝的多尺度預制微血管制造方法，并采用雙交聯(lián)策略；結合腫瘤球體以模擬血管和球體之間的相互作用，驗證該方法并展示其靈活性。最后，球體芯片模型在多項研究中提供了多種解決方案，顯示了其效率，但該模型也可以被視為一種需要模擬實際器官更復雜結構和功能的簡化模型。

 

2. 血管化的腫瘤類器官芯片

 

1907年，Wilson展示了分化硅質海綿并展示了將分化硅質海綿長成相同海綿的能力，被認為是類器官革命的第一步和早期發(fā)展階段。類器官通常被定義為“從干細胞或器官祖細胞發(fā)育而來的器官特異性細胞類型的集合，并以類似于體內的方式通過細胞分選和空間受限的譜系定型進行自組織。”在過去10年中，人們對器官芯片和類器官進行了廣泛的研究。盡管器官芯片平臺被認為是一種過于簡化的模型，但器官芯片和體外培養(yǎng)都有望進一步推動臨床研究的科學進展。

 

有趣的是，當將一個或多個類器官合并到微流控平臺時，類器官和器官芯片模型之間會發(fā)生輕微的交叉（圖 8）。Lancaster等在一個平臺中說明了這些方法之間的協(xié)同作用。該平臺由人類多能干細胞組成，附著在基于聚（乳酸-乙醇酸共聚物）（PLGA）的微絲上，形成了工程化微絲腦類器官。與單獨使用任何一種方法相比，該組合表現(xiàn)出更好的重復性和皮質板形成。

 

 

圖8. 由癌細胞和干細胞構建類器官芯片的示意圖。iPSC：誘導多能干細胞。

 

轉移發(fā)生在腫瘤的晚期階段，當腫瘤細胞通過血管從原始位置擴散到身體的另一位置時，就發(fā)生了轉移。因此，重建血管化模型對于重現(xiàn)轉移是必不可少的。將腫瘤類器官芯片與體外血管化方法相結合，可以產生準確的腫瘤代表模型。Skardal等通過模擬這種具有挑戰(zhàn)性的動態(tài)現(xiàn)象，設計了一種轉移芯片裝置。該平臺包括相連的PDMS腔室，用于培養(yǎng)結直腸癌類器官和肝臟、肺以及內皮結構。該裝置為更好地了解轉移機制并幫助確定干預目標提供了一個有前景的機會。

 

在另一項研究中，Shirure等構建了基于血管生成制造的微血管的原發(fā)性乳腺腫瘤類器官芯片模型。該微流控平臺包括一個結構穩(wěn)定的靜止血管，能夠供養(yǎng)相鄰組織腔室中的腫瘤細胞系和人源腫瘤類器官。該裝置可以同時檢測抗血管生成劑和化療的影響，可能會對現(xiàn)代臨床方法產生重大影響。

 

四、挑戰(zhàn)和未來展望

 

當前血管化器官芯片的進展為開發(fā)新藥物測試平臺提供了潛力。生物制造方法對于獲得所需的物理化學性質仍然至關重要。然而，目前的生物制造技術仍然缺乏空間可控性以及細胞打印分辨率和準確性，然而這對于構建器官型血管化組織至關重要。幾種與血管相關的疾病都是基于微觀功能障礙的，需要精確的微觀重建才能獲得有效和高效的體外模型。因此，除了生物打印方法的準確性有限外，精度也可以被視為構建血管化組織的一項重大挑戰(zhàn)。

 

此外，只有少數(shù)研究能夠使用生物打印技術重建普遍存在的3D血管網(wǎng)絡結構。這些限制主要與生物墨水的力學性能不足有關；由于溶脹或相關流變特性，生物墨水通常無法維持所需的形狀。組織的結構異質性是模擬體內血管化微環(huán)境的另一個基本要求，也是體外模型開發(fā)所面臨的障礙?；隗w素的生物打印方法在構建異構拓撲結構方面非常有效，并且有望克服器官芯片技術中的異質性障礙。因此，開發(fā)新的創(chuàng)新生物制造技術以及使標準技術適應工藝和生物墨水是必需且根本的。

 

對整個制造過程的評估是另一個需要考慮的關鍵標準。在血管化的器官芯片制造中使用生物打印可以快速構建并將該過程最小化為一個步驟。然而，目前，一體化制造方法無法控制血管的結構復雜性。其他方法通常需要鍵合步驟，會降低精度并限制僅在2D中創(chuàng)建普遍存在的結構。從2D過渡到3D結構的緊迫性打開了集成智能材料的大門，特別是四維（4D）生物打印材料。

 

在腫瘤芯片平臺中結合人類誘導多能干細胞，揭示了選擇這種細胞來源的重要性（為具有高增殖能力的腫瘤疾病建模提供兼容表型）。此外，類器官的最新進展提高了器官芯片裝置的準確性。因此，類器官模型和血管化器官芯片的并行以及同步發(fā)展可以使兩種模型更準確地融合，從而加快個性化醫(yī)療的發(fā)展。

 

最后，人體包括一些通常會相互作用的器官，使用標準的體外培養(yǎng)方法很難預測這些相互作用。人體芯片可以控制和實時觀察不同器官之間的相互作用。將可灌注的血管和其他器官組織合并到器官芯片裝置中，可以提高其在支持多個組織即人體芯片的循環(huán)系統(tǒng)中的完整性。除了人體芯片的可灌注結構外，還需要創(chuàng)建一種用于模擬血液的可灌注介質，這也被認為是一項重大挑戰(zhàn)。因此，需要開發(fā)一種為不同細胞提供營養(yǎng)的通用培養(yǎng)基來支持這項技術。

 

五、結論

 

藥物檢測和疾病分析是全球重要且關鍵的需求。制造具有模擬真實人體器官的活細胞功能組織的精確裝置可以作為克服這些需求的有效解決方案。本文簡要介紹了一種用于制造血管和器官芯片的協(xié)同方法，證實了其在該領域中的深入研究和發(fā)展。

 

器官芯片通常可以通過五個連續(xù)步驟制造。使用軟光刻或光刻可以最成功地實現(xiàn)該裝置。在器官芯片領域，通常使用生物打印技術構建組織。通過應用以下三種模型中的至少一種，可以將血管集成到器官芯片中：內皮屏障模型、血管形成模型或血管發(fā)生模型。這種協(xié)同方法的應用已在多個領域得到證實，特別是在腫瘤培養(yǎng)中，表明血管化的腫瘤芯片具有進一步發(fā)展的潛力。

 

最終，許多關于血管和器官芯片的研究不僅表明了它們的重要性，而且還顯示出許多局限性。這些應該會激勵來自不同領域的科學家開發(fā)新的生物制造方法，并以更高的精度和效率實現(xiàn)更好的器官芯片。

 

注：本文內容呈現(xiàn)略有調整，若需可查看原文。

 

改編原文：

 

Abdellah Aazmi, Hongzhao Zhou, Yuting Li, Mengfei Yu, Xiaobin Xu, Yutong Wu, Liang Ma, Bin Zhang, Huayong Yang.Engineered Vasculature for Organ-on-a-Chip Systems[J].Engineering,2022,9(2):131-147.