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首先摘抄一些法規(guī)開篇：穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。一般包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。

做新藥的同學(xué)循規(guī)蹈矩參照各種指南進(jìn)行穩(wěn)定性探究即可。做仿制藥的同學(xué)也老老實(shí)實(shí)參照各種指南進(jìn)行穩(wěn)定性研究，但一直以來有個(gè)江湖傳言：仿制藥需要與參比制劑進(jìn)行穩(wěn)定性對(duì)比考察。

當(dāng)然，對(duì)于這種江湖傳聞，各派自是爭論一番，甚至鬧到了武林盟主CDE那兒，這是后話。

廢話不多說，先來看不完全版本的法規(guī)來源。

舉個(gè)例子：總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行）的通告（2016年第120號(hào)）中關(guān)于雜質(zhì)譜提到與原研或參比制劑近效期產(chǎn)品的雜質(zhì)譜對(duì)比研究（此處有點(diǎn)斷章取義，感興趣可參閱原文及其上下文）。

該通告另一處提到對(duì)比研究的是關(guān)于溶出曲線穩(wěn)定性考察，原文如下：

本部分內(nèi)容適用于理化性質(zhì)不穩(wěn)定品種。

對(duì)有文獻(xiàn)報(bào)道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩(wěn)定的品種，建議考察參比制劑溶出曲線穩(wěn)定性，為實(shí)驗(yàn)室復(fù)核結(jié)果的重復(fù)性提供支持。

取一批參比制劑樣品，以企業(yè)收到參比制劑的時(shí)間作為零時(shí)間點(diǎn)（t0），置加速試驗(yàn)條件、長期試驗(yàn)條件或參比制劑說明書中的儲(chǔ)存條件下，于零時(shí)間點(diǎn)后1月、2月、3月、6月依次取樣，并將每個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)的溶出曲線結(jié)果與零時(shí)間點(diǎn)（t0）比較，結(jié)果應(yīng)相近，如有差異，應(yīng)在方法誤差可接受的范圍內(nèi)。

可能也有其他提到參比制劑穩(wěn)定性考察的法規(guī)，恕眼界狹窄，暫且不論。上述舉例只是為了引出與參比制劑穩(wěn)定性對(duì)比考察這一江湖傳言。

上文提到各派爭論不休，鬧到CDE那兒一決高下，那還是發(fā)生在2018年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）在常見一般性技術(shù)問題中關(guān)于仿制藥與參比制劑的穩(wěn)定性對(duì)比研究給了兩個(gè)相關(guān)問答：

問1：關(guān)于藥品仿制研究過程中，申請(qǐng)人買到參比制劑時(shí)其有效期已經(jīng)過了一定時(shí)間，無法做到以生產(chǎn)日期為起始點(diǎn)進(jìn)行參比制劑后續(xù)的穩(wěn)定性研究？

答1：《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類》要求總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì)變化趨勢進(jìn)行分析，提出貯存條件和有效期，并與原研藥及藥典收載的同品種的要求進(jìn)行比較，仿制藥的穩(wěn)定性不得更差。

問2：《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第80號(hào)）中要求總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì)變化趨勢進(jìn)行分析，提出貯存條件和有效期，并與原研藥及藥典收載的同品種的要求進(jìn)行比較，仿制藥的穩(wěn)定性不得更差。但通常仿制企業(yè)買到參比制劑時(shí)已經(jīng)過了半年多或一年，是否可以以生產(chǎn)日期為起始點(diǎn)進(jìn)行參比制劑后續(xù)的穩(wěn)定性研究？

答2：建議參照穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性研究。并未強(qiáng)制要求一定要與參比制劑進(jìn)行穩(wěn)定性對(duì)比研究。

很明顯，問1答1合并后就是問2的描述，但問1答1可能并不是來湊數(shù)的，這兩個(gè)問題在歷史長河中都很重要。為何呢，以下為胡亂揣度，只當(dāng)一樂，概不負(fù)責(zé)：問1答1發(fā)生在2018-04-13，問2答2發(fā)生在2018-06-14，可見問1答1被CDE和稀泥了，提問人不死心，合并問題和答案再次發(fā)問，這就有了問2，也有了最關(guān)鍵的答2，有了相對(duì)明確的答復(fù)：并未強(qiáng)制要求一定要與參比制劑進(jìn)行穩(wěn)定性對(duì)比研究。

可見，打破砂鍋問到底確實(shí)是求學(xué)秘技。但奈何中國文字博大精深，而有些學(xué)生的語文成績又令人傷神。問2答2出來后依然爭論不休：并未強(qiáng)制要求一定要，并未強(qiáng)制要求一定要，并未強(qiáng)制要求一定要。多讀幾遍有人發(fā)現(xiàn)，總感覺這意思好像是可做可不做，做與不做還是不知對(duì)錯(cuò)。

于是有人就說了，做了總比不做好，多做總比少做好。面對(duì)如此奇談怪論，我也是無力吐槽：不講科學(xué)，不講武德，一將無能，累死三軍。

天兒也不早了，廢話也不少了，該說點(diǎn)正事兒了，回到標(biāo)題，來簡單回答一下是否需要和如何做。

首先，是否需要？簡單來說，穩(wěn)定的品種不需要，不穩(wěn)定的品種需要。2016年第120號(hào)文里說的其實(shí)很清楚，不管雜質(zhì)譜對(duì)比也好還是溶出曲線對(duì)比也好，都是由于仿制品種不穩(wěn)定，需要借助參比制劑的穩(wěn)定性來對(duì)比研究結(jié)果支持仿制品種的研究終點(diǎn)。上文所謂的“并未強(qiáng)制要求一定要”也是考慮這種情況的存在，至于還有人再問的怎么確定自己做的品種是否穩(wěn)定，那真是愛莫能助，你做的是仿制藥，又不是新藥，這個(gè)問題應(yīng)該有N種方式能獲取答案吧。如果真的沒辦法，那就換人做吧，能者上，不能者下嘛。

其次，如果需要，該如何做？

第一種方式，復(fù)制粘貼一下上文關(guān)于溶出曲線穩(wěn)定性考察的描述：取一批參比制劑樣品，以企業(yè)收到參比制劑的時(shí)間作為零時(shí)間點(diǎn)（t0），置加速試驗(yàn)條件、長期試驗(yàn)條件或參比制劑說明書中的儲(chǔ)存條件下，于零時(shí)間點(diǎn)后1月、2月、3月、6月依次取樣，并將每個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)的溶出曲線結(jié)果與零時(shí)間點(diǎn)（t0）比較。

第二種方式，影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)全面對(duì)比考察。影響因素和加速試驗(yàn)是預(yù)判，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和對(duì)仿制品種的認(rèn)知，可以決定是否研究，或只研究影響因素中的溫度因素即可，時(shí)間不限于30天。建議盡早研究，提供參比數(shù)據(jù)用于指導(dǎo)仿制藥的開發(fā)。需要多早？立項(xiàng)后立馬購買參比，到貨后立馬開始，尤其是穩(wěn)定性較差的品種！擔(dān)心檢測方法？讓分析部門的人給你評(píng)估搞定，但不要苛求，畢竟這是作為前期探索。

長期試驗(yàn)的對(duì)比較為重要，這個(gè)是決定仿制藥研究終點(diǎn)的直接證據(jù)，所以數(shù)據(jù)的獲取和統(tǒng)計(jì)分析要更加合理和有說服性。正如上文咨詢CDE的問題所描述：申請(qǐng)人買到參比制劑時(shí)其有效期已經(jīng)過了一定時(shí)間，短則幾個(gè)月，長則一年，甚至有的買來效期已所剩無幾，那么如何進(jìn)行穩(wěn)定性對(duì)比研究呢？個(gè)人認(rèn)為更為合理的做法是，以到貨時(shí)參比制劑所在的時(shí)間點(diǎn)作為參比制劑的長期N月繼續(xù)與自制制劑對(duì)比考察。比如參比制劑生產(chǎn)日期為2020.01.01，購買后于2021.01.01到貨，那么此時(shí)認(rèn)為參比制劑已經(jīng)是長期12月，繼續(xù)設(shè)置后續(xù)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行考察，可不局限于18月、24月時(shí)間點(diǎn)，根據(jù)產(chǎn)品情況可以更加密集的采集數(shù)據(jù)。當(dāng)然，這種方式也會(huì)存在一些問題，比如，前面這12個(gè)月參比制劑的儲(chǔ)運(yùn)與在穩(wěn)定性試驗(yàn)箱里考察的有所區(qū)別，可能會(huì)導(dǎo)致一些數(shù)據(jù)在趨勢分析時(shí)的偏移。但與以到貨時(shí)間點(diǎn)為0時(shí)與自制樣品進(jìn)行對(duì)比考察，這個(gè)儲(chǔ)運(yùn)過程差異可能存在的問題應(yīng)該更小，因?yàn)橐缘截洉r(shí)間點(diǎn)為0時(shí)進(jìn)行對(duì)比，自制與參比的穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)可能完全對(duì)不上了，如果遇到穩(wěn)定性稍差的品種，質(zhì)量對(duì)比的結(jié)果就偏離了預(yù)期。當(dāng)然，最好的方式是能買到剛出廠的批次，但大多情況下談何容易！

此外再多談一下參比制劑解剖及穩(wěn)定性對(duì)比考察指標(biāo)的設(shè)置。首先參比制劑的CMC解剖里涉及到自擬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定項(xiàng)目的，并不需要按自擬標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，選擇對(duì)制劑對(duì)比考察有意義和有指示性的指標(biāo)即可。而且檢測用量方面也無需參照擬定標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定操作進(jìn)行。比如某片劑的有關(guān)物質(zhì)檢測，擬定標(biāo)準(zhǔn)可能需要取20片研磨后取樣檢測，其實(shí)在解剖時(shí)充分評(píng)估樣品處理方式的影響后，完全可以取一片直接檢測，最多再加一片確認(rèn)，甚至這兩片可以繼續(xù)完成含量的檢測。這種處理方式所獲取的結(jié)果足以達(dá)到對(duì)比研究目的和預(yù)期。其次在穩(wěn)定性考察的設(shè)置里，考慮參比制劑的用量，貴重程度等因素，考察指標(biāo)根據(jù)不同劑型可選擇性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、澄清度、pH等，關(guān)鍵是能夠滿足對(duì)比的預(yù)期和目的即可。

最后，講點(diǎn)道理（廢話）。上述觀點(diǎn)及舉例只是一個(gè)參考，在審評(píng)時(shí)“不包過”?。?！但撐死膽大的餓死膽小的有時(shí)候也是很有哲學(xué)道理的，而且所有的研究終究還是講科學(xué)和合理性的，我們也不能抱著前怕狼后怕虎的心態(tài)，只要道理說得通，數(shù)據(jù)獲取的可信度足夠，對(duì)自己的研發(fā)有指導(dǎo)意義，那就沒什么可猶豫和擔(dān)心的。還是那句話，最怕那種奇談怪論：做了總比不做好，多做總比少做好。雖然有時(shí)迫于有限的信息無法合理決策而多做一些工作，但這絕不能成為項(xiàng)目決策者的第一思考方向，因?yàn)檫@是典型的“懶政”！