中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

   有關(guān)物質(zhì)的研究與控制是國(guó)內(nèi)仿制藥研發(fā)工作中的主要薄弱環(huán)節(jié)之一。本文分析總結(jié)了仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究工作的特點(diǎn)，進(jìn)而對(duì)研究工作的總體思路、主要環(huán)節(jié)涉及的研究方法、研究目標(biāo)、基本技術(shù)要求等進(jìn)行了討論，供藥品注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行相關(guān)研究工作時(shí)參考。

 

　　藥物中的雜質(zhì)指任何影響藥物純度的物質(zhì)，包括有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑的研究及檢測(cè)方法相對(duì)比較成熟，方法的通用性比較強(qiáng)，控制標(biāo)準(zhǔn)也比較明確，從技術(shù)審評(píng)實(shí)踐來看，無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑在申報(bào)注冊(cè)藥物中已得到了較好的研究與控制。與無機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑比較，有機(jī)雜質(zhì)(即有關(guān)物質(zhì))的研究與控制要復(fù)雜得多，在雜質(zhì)的分離鑒定、雜質(zhì)來源分析、雜質(zhì)安全性研究、雜質(zhì)限度確定等方面，都需要結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制備工藝、貯藏穩(wěn)定性、臨床應(yīng)用特點(diǎn)等進(jìn)行大量的深入細(xì)致的研究工作。

 

1.仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究的特點(diǎn)

 

　　已頒布的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則重點(diǎn)是針對(duì)創(chuàng)新藥有關(guān)物質(zhì)研究進(jìn)行討論的，但該指導(dǎo)原則涉及的一般性原則和要求同樣適用于仿制藥。也就是說，仿制藥的有關(guān)物質(zhì)研究，同樣包括以下重要內(nèi)容：①根據(jù)工藝、結(jié)構(gòu)特征和降解途徑對(duì)雜質(zhì)譜進(jìn)行分析;②研究建立可靠的檢測(cè)方法，方法的靈敏度(檢測(cè)限)、專屬性、定量限、線性、耐用性等應(yīng)符合要求;③對(duì)雜質(zhì)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析，確定進(jìn)一步工作目標(biāo)和措施;④結(jié)合指導(dǎo)原則對(duì)報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度的要求，確定合理的雜質(zhì)控制限度;⑤重視雜質(zhì)研究與其他研究工作的聯(lián)系。

 

　　除上述一般性要求外，仿制藥的有關(guān)物質(zhì)研究還有與創(chuàng)新藥不同的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①可以利用被仿產(chǎn)品的相關(guān)可獲得信息(如已公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)的控制、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的實(shí)測(cè)結(jié)果等)，從而簡(jiǎn)化部分研究工作;②仿制藥雜質(zhì)控制目標(biāo)從一開始就比較明確，就是其雜質(zhì)水平應(yīng)不超過被仿產(chǎn)品。不過，這里有個(gè)問題需要引起研究者注意，就是一些早期上市的藥品其研究基礎(chǔ)較差，當(dāng)時(shí)的基礎(chǔ)研究和臨床研究均不夠嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范，雜質(zhì)控制的合理性和臨床應(yīng)用的安全有效性并未得到科學(xué)的驗(yàn)證。對(duì)于這種情況，研發(fā)中僅以上市產(chǎn)品的雜質(zhì)水平作為其合理性的參照顯然是不夠的。

 

　　所以，對(duì)于仿制藥，應(yīng)結(jié)合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則的一般性要求、被仿藥品的可獲得信息開展有關(guān)物質(zhì)研究工作。由于被仿藥品是仿制藥研發(fā)的標(biāo)桿與基礎(chǔ)，因此，當(dāng)有不止一家企業(yè)的同品種已上市時(shí)，應(yīng)選擇原研產(chǎn)品作為研究工作的參比品，以保證仿制藥達(dá)到與原研藥一致的要求。在原研藥難以獲得的情況下，就應(yīng)當(dāng)對(duì)可獲得的市售品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比考查，擇優(yōu)選用作為參比品，以確保參比基礎(chǔ)的可靠性。

 

　　2.雜質(zhì)譜分析

 

　　2.1 原料藥雜質(zhì)譜分析

 

　　2.1.1 通過合成工藝及結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行分析

 

　　原料藥的雜質(zhì)包括工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。工藝過程中引入的雜質(zhì)包括反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物等，這部分雜質(zhì)直接與原料藥的制備工藝相關(guān)，通過對(duì)制備工藝的分析，基本可以確定工藝雜質(zhì)的情況。降解產(chǎn)物則與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)，如藥物結(jié)構(gòu)是否容易水解、氧化、開環(huán)、異構(gòu)化等，通過對(duì)結(jié)構(gòu)特征的分析，可預(yù)知可能的降解產(chǎn)物。

 

　　2.1.2 通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)進(jìn)行分析

 

　　通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)，考察藥物在酸、堿、高溫、高濕、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物;必要時(shí)可進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，進(jìn)一步分析藥物可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。

 

　　2.1.3 通過被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析

 

　　部分品種的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有已知雜質(zhì)檢查項(xiàng)，提示了藥品中可能存在的雜質(zhì)。收入國(guó)外藥典的品種，通過其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多的已知雜質(zhì)信息。如英國(guó)藥典(BP)收載的酒石酸美托洛爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確了12 個(gè)已知雜質(zhì)，其中既有工藝雜質(zhì)，也有降解產(chǎn)物，基本涵蓋了酒石酸美托洛爾在常用制備工藝和貯藏條件下可能出現(xiàn)的雜質(zhì)。

 

　　2.1.4 通過被仿藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析

 

　　采用適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法(如LC/MS 等)，對(duì)被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量)進(jìn)行研究，也是仿制藥雜質(zhì)譜分析的重要方法。

 

　　2.2 制劑雜質(zhì)譜分析

 

　　制劑中的有關(guān)物質(zhì)除原料藥引入的雜質(zhì)外，還有制劑制備和貯藏過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，后者為制劑有關(guān)物質(zhì)研究的重點(diǎn)。

 

　　制劑中的降解產(chǎn)物，除原料藥單獨(dú)存在時(shí)的降解產(chǎn)物外，還要關(guān)注藥物與輔料間是否發(fā)生相互作用引起藥物的降解，以及制劑制備過程可能引起的降解。另外，對(duì)于復(fù)方制劑，還要關(guān)注各主藥間是否會(huì)發(fā)生相互作用。

 

　　在原料藥進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，用制劑進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)，可進(jìn)一步了解藥物與輔料之間的相互作用。另外，比較考察制劑制備前后雜質(zhì)情況的變化，可明確制劑制備過程產(chǎn)生的雜質(zhì)。通過考察穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品(加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn))的雜質(zhì)情況，可明確制劑在貯藏條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。關(guān)于復(fù)方制劑中雜質(zhì)來源分析，此處不再詳細(xì)討論。

 

　　與原料藥一樣，被仿制劑已公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供的信息，以及對(duì)被仿品的實(shí)際測(cè)定結(jié)果，也是分析制劑雜質(zhì)譜的重要參考依據(jù)。由于貯藏時(shí)間不同，其雜質(zhì)含量可能不同，因此分析檢測(cè)被仿制劑時(shí)，除應(yīng)選擇有良好研究基礎(chǔ)的原研廠產(chǎn)品外，還應(yīng)關(guān)注其貯藏時(shí)間。

 

　　3.雜質(zhì)檢查方法建立

 

　　關(guān)于有關(guān)物質(zhì)研究中雜質(zhì)檢查方法的建立與驗(yàn)證，雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則中已有較詳細(xì)的討論，相關(guān)的研究思路、技術(shù)要求同樣適用于仿制藥，此處不再贅述。另外，如果被仿藥品已公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載了有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，其中的檢查方法及限度要求等可作為仿制藥雜質(zhì)檢查方法建立的重要參考依據(jù)。在參考被仿品檢查方法的基礎(chǔ)上，還應(yīng)進(jìn)行有針對(duì)性的方法學(xué)驗(yàn)證研究，以考察被仿藥品的雜質(zhì)檢查方法是否適用于試制藥品。

 

　　4.雜質(zhì)對(duì)比研究

 

　　雜質(zhì)對(duì)比研究是仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究工作的重要環(huán)節(jié)。通過對(duì)比研究，比較試制品及被仿藥品的實(shí)測(cè)結(jié)果，考察雜質(zhì)種類是否一致，是否有新的雜質(zhì)出現(xiàn)，雜質(zhì)含量是否超過被仿藥品，以確定后續(xù)進(jìn)一步的研究工作方向。

 

　　4.1 原料藥雜質(zhì)對(duì)比研究

 

　　一般來說，原料藥的雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果可能出現(xiàn)以下幾種情況：

 

　　4.1.1 雜質(zhì)水平不超過被仿品

 

　　對(duì)比研究結(jié)果顯示雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，各雜質(zhì)含量不超過被仿品，無含量超過鑒定限度的新雜質(zhì)。這種情況說明試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了預(yù)期目標(biāo)。

 

　　4.1.2 雜質(zhì)譜與被仿品一致， 但雜質(zhì)含量超過被仿品

 

　　雖然雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，沒有含量超過鑒定限度的新雜質(zhì)出現(xiàn)，但一個(gè)或多個(gè)已知雜質(zhì)的含量超過了被仿品。這種情況下，應(yīng)當(dāng)通過改進(jìn)完善制備工藝，降低雜質(zhì)的含量。

 

　　4.1.3 已知雜質(zhì)水平未超過被仿品， 但出現(xiàn)新雜質(zhì)

 

　　雖然已知雜質(zhì)含量不超過被仿品，但雜質(zhì)譜與被仿品不一致，出現(xiàn)含量超過鑒定限度的新雜質(zhì)。這種情況下，首先需要鑒定新雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，可采用合成或分離技術(shù)獲得雜質(zhì)樣品，再通過適當(dāng)?shù)臏y(cè)試手段對(duì)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行綜合分析，以確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。在獲得雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息后，進(jìn)一步分析產(chǎn)生新雜質(zhì)的原因，通過改進(jìn)工藝降低其含量至鑒定限度以下。

 

　　若通過改進(jìn)工藝，新雜質(zhì)含量仍不能降至鑒定限度以下，則應(yīng)參照雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中雜質(zhì)研究決策樹進(jìn)行后續(xù)的研究，必要時(shí)應(yīng)提供雜質(zhì)安全性的試驗(yàn)研究資料。但一般情況下，提供額外的安全性論證資料，往往不如通過改進(jìn)工藝把雜質(zhì)水平控制在限度值以下更為簡(jiǎn)便。

 

　　4.1.4 雜質(zhì)譜與被仿品不一致， 且已知雜質(zhì)含量亦超過被仿品

 

　　對(duì)比研究結(jié)果若顯示雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有含量超過鑒定限度的新雜質(zhì)，而且已知雜質(zhì)含量亦超過被仿品，說明仿制品的制備工藝存在較大缺陷，需要對(duì)工藝路線、起始原料及中間體質(zhì)量控制、反應(yīng)條件控制、精制方法等進(jìn)行系統(tǒng)的優(yōu)化改進(jìn)，降低雜質(zhì)含量至合理水平。

 

　　4.2 制劑雜質(zhì)對(duì)比研究

 

　　制劑雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果的分析及后續(xù)研究方向的考慮與原料藥基本一致，不再贅述。另外，在研究工作中還應(yīng)關(guān)注制劑雜質(zhì)限度要求與原料藥的區(qū)別;關(guān)注制劑所用原料藥的質(zhì)量;關(guān)注制劑處方及制備工藝的合理性。若原料藥雜質(zhì)含量不符合目標(biāo)要求，則制劑的雜質(zhì)水平必然偏高。在原料藥雜質(zhì)符合要求的前提下，制劑處方工藝是否合理完善，就成為決定制劑中雜質(zhì)水平的關(guān)鍵因素。

 

　　5.雜質(zhì)限度確定

 

　　雜質(zhì)限度的確定要綜合考慮指導(dǎo)原則要求(雜質(zhì)的報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度)、被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(同時(shí)應(yīng)關(guān)注該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善)、被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量)、試制品研究結(jié)果(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量)、以及相關(guān)文獻(xiàn)資料等信息。一般來說，仿制藥雜質(zhì)限度確定可有以下幾種方法：

 

　　5.1 直接采用被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的限度

 

　　若被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證顯示檢測(cè)方法適用于在研藥品，在研品雜質(zhì)水平(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量)不超過被仿品，可直接采用被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的限度。

 

　　5.2 以被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)， 增加對(duì)單一雜質(zhì)的控制

 

　　若被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善，檢測(cè)方法經(jīng)驗(yàn)證適用于在研藥品;在研品已知雜質(zhì)水平不超過被仿品，但其中存在含量超過鑒定限度的新雜質(zhì)，經(jīng)對(duì)工藝等進(jìn)一步研究后仍未降至鑒定限度以下，但已確證結(jié)構(gòu)，有安全性數(shù)據(jù)支持。這種情況下，可根據(jù)樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平，在被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增訂新的單一雜質(zhì)限度。不過，仿制藥總的雜質(zhì)水平不應(yīng)與被仿品有較大差距。

 

　　5.3 根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果確定限度

 

　　若被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法不完善或者無有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，或者在研藥品雜質(zhì)譜及雜質(zhì)含量與被仿品有較大差異，這種情況下，仿制藥的雜質(zhì)限度確定原則就與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致，應(yīng)根據(jù)指導(dǎo)原則中限度控制要求、樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各特定雜質(zhì)(包括已知雜質(zhì)和特定的未知雜質(zhì))、其他未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)的限度。

 

　　6.有關(guān)物質(zhì)研究與其他研究工作的關(guān)系

 

　　仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，它與原料藥制備工藝研究、制劑處方工藝研究、穩(wěn)定性研究等存在著密切關(guān)系。

 

　　原料藥的制備工藝決定了其雜質(zhì)水平(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量)，雜質(zhì)研究結(jié)果同時(shí)對(duì)制備工藝的可行性提供驗(yàn)證，也為優(yōu)化制備工藝提供重要信息。另外，雜質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證也需要制備工藝中相關(guān)信息的支持。

 

　　制劑處方工藝對(duì)雜質(zhì)水平有重要影響。在原料藥符合要求的前提下，制劑的處方工藝實(shí)際上決定了制劑產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受。同時(shí)，雜質(zhì)研究也是評(píng)價(jià)處方工藝合理可行性的重要依據(jù)，若制劑中雜質(zhì)水平超過預(yù)期目標(biāo)，應(yīng)分析造成雜質(zhì)增加的因素，針對(duì)性地改進(jìn)完善處方工藝。

 

　　有關(guān)物質(zhì)研究(降解途徑、降解產(chǎn)物)是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容，也是貯藏條件選擇的重要依據(jù)。另外，穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果也是評(píng)價(jià)制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù)。

 

　　7.小結(jié)

 

　　仿制藥的有關(guān)物質(zhì)研究工作應(yīng)結(jié)合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則的一般要求、被仿藥品的具體特點(diǎn)來進(jìn)行。研究工作一般包括雜質(zhì)譜及雜質(zhì)來源的分析、雜質(zhì)檢查方法的建立、被仿品雜質(zhì)的分析、雜質(zhì)對(duì)比研究、雜質(zhì)限度的確定等內(nèi)容。經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，專屬性、靈敏度等符合要求的研究方法是雜質(zhì)研究結(jié)果可靠性的前提。

 

　　在研究工作中要注意充分收集、分析、利用被仿產(chǎn)品的相關(guān)公開信息，要特別關(guān)注與被仿產(chǎn)品的雜質(zhì)對(duì)比研究。此外，還要關(guān)注雜質(zhì)研究與其他研究工作之間的聯(lián)系。若雜質(zhì)種類或含量超出預(yù)期，建議首先考慮完善原料藥制備工藝或制劑的處方工藝，降低雜質(zhì)水平。雜質(zhì)限度的確定要綜合考慮指導(dǎo)原則要求、被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果、在研藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果等，在充分的研究工作基礎(chǔ)上確定合理的雜質(zhì)限度。