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現(xiàn)代化口服滲透泵給藥系統(tǒng)起源于２０ 世紀７０年代中期，Ｔｈｅｅｕｗｅｓ 等［１］ 首次設計出半透膜包裹的片芯利用滲透壓動力促使藥物釋放的模型，這種設計可以利用常規(guī)的壓片、包衣技術及設備，為滲透泵制劑工業(yè)化生產提供基礎。滲透泵型控釋制劑以滲透壓作為釋藥動力，能夠以恒定的釋藥速率釋放出一定量的治療藥物，呈零級釋藥動力學［２］ ，與普通口服固體制劑相比可減少血藥濃度波動，且釋藥行為不受介質環(huán)境ｐＨ 值、胃腸道蠕動和食物等因素的影響，從而降低藥物的不良反應，提高用藥安全性及患者服藥順應性［３ －４］ 。

1滲透泵型控釋制劑基本情況

滲透泵型控釋制劑按結構特點可分為單層、雙層和多層滲透泵制劑，其中雙層及多層推拉式滲透泵控釋制劑工藝較為成熟，筆者參考相關文獻［５］ 統(tǒng)計部分推拉式滲透泵控釋制劑在美國ＦＤＡ及國家藥品監(jiān)督管理局（ＮＭＰＡ）批準上市情況，見表１。

本文主要以雙層推拉式滲透泵控釋制劑為代表進行論述，其典型結構為雙層片芯（含藥層和助推層）外加半透膜功能性包衣（含激光孔道），見圖１。釋藥過程見圖２，水通過半透膜進入含藥層和助推層（見圖２Ａ），藥物在含藥層形成混懸液或飽和溶液，助推層吸水膨脹后產生釋藥動力（見圖２Ｂ），推動藥物混懸液或飽和溶液由激光孔道排出（見圖２Ｃ），直到藥物完全釋放（見圖２Ｄ）［６］。

2處方研究

雙層推拉式滲透泵控釋制劑處方研究通常涉及含藥層、助推層、半透膜功能性包衣及薄膜包衣等研究。

2.1 含藥層　

含藥層一般由主藥和分散基質組成。雙層推拉式滲透泵控釋制劑通常適用于低溶解性藥物［７］ ，需關注原料藥粒徑對釋藥行為的影響，其不應掩蓋控釋制劑本身的釋藥行為，并有利于主藥在含藥層中形成混懸液或飽和溶液后順利排出，建議結合原料藥粒徑研究情況及多批次制劑大生產所用原料藥粒徑范圍將粒徑控制訂入原料藥內控標準。由于控釋制劑釋藥末期滲透動力減弱、藥物存在反滲透等因素，主藥在體內不能完全泵出，可以采用過量投料方式以達到有效的釋藥量，如甲磺酸多沙唑嗪控釋片過量投料５％、格列吡嗪控釋片過量投料１０％、硝苯地平控釋片過量投料１０％ 等［８］ ，需結合文獻調研及多批參比制劑含量測定情況確定主藥投料量。分散基質通常選擇低分子量聚氧乙烯，在水分作用下可以較好地形成藥物混懸液或飽和溶液，需關注其分子量／ 黏度等選擇情況，分子量過高或過低可能發(fā)生釋藥孔堵塞或藥物沉淀等現(xiàn)象，從而影響釋藥行為［９］ 。另外，含藥層處方中常使用適量的羥丙甲纖維素、聚維酮等輔料作為釋藥調節(jié)劑。

2.2 助推層　

助推層一般由膨脹劑和促滲劑活性物質組成。膨脹劑通常采用高分子量聚氧乙烯、羧甲基淀粉鈉或共聚維酮等輔料，其吸水后體積膨脹產生的推動力作用于含藥層上，從而產生釋藥動力。由于膨脹劑產生的推動力為釋藥的主要動力，故其輔料種類、分子量／ 黏度、用量的選擇較為重要，一般情況下分子量／ 黏度及用量與膨脹性呈正相關［１０］ 。促滲劑通常為小分子物質，如氯化鈉、氯化鉀、乳糖、甘露醇等，其吸水后使半透膜內外形成滲透壓差。通過促滲透劑種類及用量的選擇可以調節(jié)水分通過半透膜的速率及透過量，水分進入半透膜內與膨脹劑結合后產生釋藥動力，故需關注促滲劑種類、用量的篩選。為防止膨脹劑膨脹過快，助推層通常使用羥丙甲纖維素、卡波姆等遇水為凝膠狀的輔料，對膨脹起到一定的阻滯作用，從而調節(jié)膨脹速率［１１］ ，并在助推層中加入氧化鐵紅等顏料用于雙層片的區(qū)分，以利于后續(xù)激光打孔識別。

2.3 半透膜功能性包衣　

滲透壓的維持主要依賴半透膜，半透膜的組成和厚度影響水分透過速率，并對后續(xù)藥物釋放產生影響。半透膜通常采用不溶于水的醋酸纖維素、乙基纖維素等為主要材料，并添加適量的增塑劑（如鄰苯二甲酸酯、甘油酯、聚乙二醇等）增加膜的柔韌性［１２］ 。醋酸纖維素的乙?；视绊懰臐B透性，隨著乙酰化率增加，醋酸纖維素親水性降低，進而對藥物釋放產生影響，故需在輔料中關注乙?；士刂品秶郏保?－１４］ 。若采用聚乙二醇為增塑劑需關注其用量范圍，大量的聚乙二醇會起到致孔劑作用，增加水分滲透，從而加快藥物釋放［１５］ 。相比于包衣組成，包衣厚度對藥物釋放影響更大，實際生產中一般通過包衣增重控制，包衣增重情況對剛性膜的構建及水滲透速率有較大影響，從而影響藥物釋放［１６］ ，故需關注包衣增重范圍的篩選。半透膜包衣外常進行薄膜包衣，以增加患者服藥順應性，并采用不同顏色對不同規(guī)格進行區(qū)分的同時還可以起到避光、防潮等作用。

由于含藥層、助推層、功能性包衣處方中多個關鍵輔料的種類及用量均可能對藥物釋放產生影響，為保證仿制制劑與參比制劑質量一致性，建議對參比制劑文獻資料進行詳細調研，盡可能在與參比制劑輔料種類一致前提下對關鍵輔料用量進行篩選。如輔料種類不一致，則應選擇輔料功能相似的輔料進行開發(fā)，以降低與參比制劑質量不一致的風險。

3生產工藝研究

雙層推拉式滲透泵控釋制劑常規(guī)工藝流程為含藥層制備、助推層制備、壓制雙層片芯、功能性半透膜包衣、激光打孔、非功能性薄膜包衣［１７］ 。

3.1 含藥層及助推層制備　

含藥層及助推層制備需結合文獻調研、輔料特性、實驗研究等綜合評估進行選擇：① 若選擇干法制粒工藝，需關注制粒參數(shù)制定范圍的合理性，如壓輥間隙、送料速度、粉碎／ 整粒速度、整粒篩網(wǎng)孔徑等參數(shù)，并明確干法制粒終點。干法制粒后的顆粒分布可能對片芯溶出特性產生影響，建議對干法制粒后物料的粒徑分布、篩分后顆粒比例等粉體學特性進行研究，并擬定合理的控制范圍。另外，需關注干法制粒過程中重復擠壓制?，F(xiàn)象，其重復多次制粒后會對物料粉體學特性尤其是后續(xù)壓片可壓性及溶出行為產生潛在影響［１８］ 。② 若選擇濕法制粒，需在研發(fā)前期進一步關注濕法制粒方式，如濕法制粒烘箱干燥、濕法制粒沸騰干燥、流化床一步制粒等的區(qū)別，并在制粒方式確定的基礎上進一步對制粒溶劑種類及用量進行考察。本類制劑含有易吸水輔料（如氯化鈉等）、膨脹劑（如聚氧乙烯等），通常選擇有機溶劑（如乙醇等）或有機溶劑和水的混合溶劑為制粒溶劑。若單純采用純化水為制粒溶劑時可能存在輔料吸濕溶解、物料結塊等現(xiàn)象，需關注純化水用量范圍選擇的合理性。③ 若選擇粉末直接混合工藝，需著重關注物料混合均勻性，不同物料粒徑差異可能引起的分層現(xiàn)象等。還可以根據(jù)研究情況選擇其他合適工藝，并提供相關研究資料。

3.2 雙層片制備　

雙層片制備通常先加入含藥層進行預壓片，之后在含藥層上方加入助推層物料進行二次壓制［１９ －２０］ 。含藥層壓片片重可根據(jù)含藥層中主藥含量測定結果進行片重折算，或在風險評估基礎上按理論片重直接進行壓片，助推層通常按理論片重進行控制。雙層片壓片過程中不應出斷片、花片、裂片等現(xiàn)象［２１］ ，該步驟對雙層壓片機性能及壓力控制等方面有一定要求，建議對含藥層、雙層片硬度進行研究并擬定合理的硬度控制范圍，并在工藝描述中明確主壓壓力、壓片速度、飼料速度等壓片相關參數(shù)范圍。雙層片壓制過程中還需關注壓片機對含藥層、助推層比例的控制，壓片過程的穩(wěn)定性，外觀、片重差異、脆碎度、硬度等指標是否符合要求，關注過程控制抽樣頻率的合理性等。

3.3 功能性半透膜包衣　

半透膜包衣層通常為醋酸纖維素、乙基纖維素等不溶于水的材料，包衣粉通常需分散或溶解于有機試劑中，如丙酮等，需關注包衣粉配制過程，確保其在包衣操作前已分散或溶解完全。包衣過程中需關注包衣溶液進料流量、進風溫度／ 濕度、進風量、霧化壓力等參數(shù)，并監(jiān)控包衣增重，后期應結合工藝研究、工藝驗證等大生產情況制定合理的包衣相關參數(shù)。包衣工序后期酌情關注包衣老化溫度及時間，并同時關注有機溶劑殘留量的控制。

3.4 激光打孔　

激光打孔為該類制劑關鍵工藝之一，建議著重對打孔功率、打孔速度、打孔孔徑、打孔位置等進行考察。對于孔徑研究，文獻顯示一定范圍內孔徑大小對藥物釋放無顯著影響［２２］ ，但孔徑過小會成為釋藥限速步驟導致藥物釋放減少或釋藥困難，片芯內流體靜壓力得不到緩解可能會導致給藥系統(tǒng)變形，孔徑過大可能會導致含藥層物質從釋藥孔擴散出來，以上均可能改變控釋片零級釋藥行為［２３］ ，故需通過研究確定合理控制范圍，孔徑之外其他相關參數(shù)需在工藝研究和工藝驗證階段一并考察或進行確認。因該工序與設備相關性較為密切，建議提供詳細的激光打孔操作過程及打孔參數(shù)，例如：如何識別并確保在含藥層進行打孔，如何防止漏打和重打的控制；是否具有在線監(jiān)測功能，打孔不合格片子如何識別及剔廢等。激光打孔工序之后一般進行常規(guī)薄膜包衣，一定范圍內薄膜包衣增重對溶出行為影響較小。

由于該類制劑生產工序較多、批生產周期歷時較長，生產過程中需關注各工序中間體暫存情況；該類制劑常含有易吸濕輔料，需關注環(huán)境濕度對含藥層、助推層及半透膜包衣片等的影響；關注部分ＡＰＩ理化特性對生產環(huán)境特殊要求，如車間光照度對硝苯地平降解雜質的影響；部分工序生產設備較為關鍵，需關注關鍵工序的關鍵設備定期性能確認情況，如雙層壓片機設備驗證、激光打孔設備打孔功率、識別及剔廢確認等。

4總結

口服滲透泵控釋制劑在減少給藥次數(shù)、平穩(wěn)血藥濃度、減少藥物不良反應等方面有其獨特優(yōu)勢，已在心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、精神神經系統(tǒng)等適應證使用，得到臨床醫(yī)生和患者認可，并且其具有較高技術含量和經濟效益，受到行業(yè)關注。筆者認為該類制劑尚存在一定的局限性：① 技術門檻較高，目前國內控釋平臺不多，其對生產設備、質控體系及人員素質等方面有較高要求。② 適用范圍有限，雙層推拉式滲透泵控釋技術通常適用于低溶解性藥物，目前國內外上市的仍為數(shù)年甚至數(shù)十年前的經典品種，由于化合物特性、半衰期、適應證等因素，同時符合制劑成藥特性及臨床用藥需求的藥物有待進一步發(fā)掘。

雙層推拉式滲透泵控釋制劑具有一定工藝難度、生產工序較多，仿制制劑研發(fā)時需進行充分調研，在對參比制劑深入研究的基礎上進行開發(fā)，并結合滲透泵控釋制劑特點增加針對性的研究和控制。本文主要就雙層推拉式滲透泵控釋制劑處方工藝研究方面的一般考慮進行了探討，以期為該類制劑研發(fā)及生產提供參考。