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在新藥開發(fā)過程中，固態(tài)形式的選擇首選是最穩(wěn)定的晶型。但是，隨著難溶性藥物如雨后春筍般冒出，有的時候不得不選擇亞穩(wěn)定晶型或無定形作為固態(tài)形式進行開發(fā)，以提高藥物的溶解度和溶出速率，進而增加藥物的體內(nèi)吸收，增強藥物療效。當(dāng)然，選擇這種不利的條件，也是有風(fēng)險和副作用的，即帶來轉(zhuǎn)晶問題。但是，隨著技術(shù)的提高，對于藥物固態(tài)形式認識不斷強化，使得藥物開發(fā)的固態(tài)形式，更具有多元化和選擇性。早期新藥更多的要求是看到其體內(nèi)的治療效果，以穩(wěn)定形式的晶型快速推進申報與臨床。后續(xù)開發(fā)中，可以根據(jù)藥物理化性質(zhì)，進行更廣泛的固體形式研究。

a.多晶型與固態(tài)篩選

我們知道晶體的藥物存在多晶型現(xiàn)象，由于晶體內(nèi)部分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)象，構(gòu)型，分子排列，分子作用力等因素造成了兩種及兩種以上的分子排列狀態(tài)，形成不同的物質(zhì)存在狀態(tài)。多晶型的轉(zhuǎn)變即在一定外界環(huán)境作用下，晶型均會自發(fā)的最穩(wěn)定的晶型轉(zhuǎn)變。

案例1：晶體藥物多晶型研究-利托那韋

圖1利托那韋結(jié)構(gòu)式 來源于FDA

利托那韋原料外觀為白色粉末，分子式為C37H48N6O5S2，相對分子質(zhì)量為720.95，熔點為120-122°C，在乙醇、甲醇、丙酮等有機溶劑中易溶，幾乎不溶于水，在0.1NHCl溶出速率極慢，親脂性強。

雅培公司研發(fā)的抗艾滋病藥物利托那韋常常作為比較具有代表性的例子來說明轉(zhuǎn)晶給藥物溶出及體內(nèi)帶來的災(zāi)難。天冬氨酸蛋白酶是HIV顆粒成熟的關(guān)鍵酶，利托那韋通過抑制該蛋白酶的活性，阻斷HIV病毒的復(fù)制，從而阻止HIV病毒在體內(nèi)的蔓延。由于利托那韋是CYP3A肝藥酶的有效抑制劑，能抑制CYP3A介導(dǎo)的生物轉(zhuǎn)化，因此臨床上可單獨使用，或聯(lián)用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶抑制劑藥物用于艾滋病病人的治療。

1995年12月，利托那韋NDA新藥申請；1996年01月，雅培（Abbott）開始商業(yè)批生產(chǎn)；1996年03月，F(xiàn)DA批準利托那韋用于治療艾滋（AIDS獲得性免疫缺陷綜合征），最先以液體制劑和膠囊制劑上市使用；1998年初，發(fā)現(xiàn)膠囊制劑在儲存過程中藥物API晶型變成了利托那韋的另一種更穩(wěn)定的晶型Form II，與已經(jīng)上市的亞穩(wěn)晶型Form I相比，晶型Form II的溶解度顯著下降，出現(xiàn)了藥物大量析出和溶出測試不合格的情況，而且溶解性較好晶型Ⅰ憑空消失，利托那韋被迫撤市。

當(dāng)然，雅培公司并沒有放棄這個品種，重新進行固態(tài)研究，即選擇更加合適的晶型進行開發(fā)。晶型Form I與晶型Ⅱ相比，屬于亞穩(wěn)定晶型，易于向晶型Ⅱ轉(zhuǎn)變。晶型Form II是更穩(wěn)定的晶型，無轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險，更加易得，開發(fā)晶型Form II作為優(yōu)勢晶型，似乎更加能保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。

當(dāng)然，固態(tài)形式的選擇，不僅僅要關(guān)注不同固態(tài)形式的理化性質(zhì)，包括溶解度，引濕性，機械性質(zhì)以及物理化學(xué)穩(wěn)定性，還要保證選擇的固態(tài)形式具有可開發(fā)性，保證產(chǎn)品質(zhì)量的同時可以持續(xù)供應(yīng)。晶型Form II在進行工藝研究過程中，發(fā)現(xiàn)溶劑殘留和雜質(zhì)超標(biāo)問題難以克服。同時，晶型Form II晶癖呈現(xiàn)針狀，具有比較差的機械性質(zhì)，不利于后續(xù)制劑的開發(fā)。

圖2 左側(cè)為Form I，右側(cè)為晶型Ⅱ晶癖圖譜 參考文獻2

痛定思痛后，進行全面的分析研究發(fā)現(xiàn)：雖然晶型FormI是亞穩(wěn)晶型，但是其具有更高的溶解性和溶出速率，一定程度上可以藥物的生物利用度，下表為晶型Ⅰ和晶型Ⅱ在不同比例的乙醇/水中的溶解度差異。其實，晶型Ⅱ具有比晶型Ⅰ更高的熔點（高2-3℃），恰恰也驗證了化合物熔點高低對于溶解度的影響。

來源于參考文獻2

利托那韋最初以晶型Ⅰ開發(fā)上市，晶型Form I的長期化學(xué)穩(wěn)定性及晶型穩(wěn)定性均滿足制劑要求，保證其貨架期的穩(wěn)定性。優(yōu)勢晶型的首選穩(wěn)定晶型，但絕不是簡單粗暴的決定，需要全面的進行抉擇，有時為了藥物的體內(nèi)的暴露，提高藥物的生物利用度，亞穩(wěn)定晶型，甚至無定形形式，也是常有發(fā)生。雖然“利托那韋制劑”對晶型沒有特殊要求，公司也開發(fā)出了符合穩(wěn)定晶型Form II的制劑處方。但雅培公司從“原料生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)”的角度考慮，仍然選擇了“亞穩(wěn)的晶型Form I”作為API的晶型重回市場。

b.無定形形式開發(fā)

據(jù)估計，制藥行業(yè)合成的新化學(xué)實體（NCE）中至少有三分之二屬于難溶于水的藥物，大部分屬于BCS II類。即使當(dāng)這些化合物被認為具有差或低水溶性時，溶解度的低程度也可能有很大差異。大多數(shù)在1970年代和1980年代被認為水溶性差并表現(xiàn)出生物利用度問題的藥物的溶解度在20-100μg/mL范圍內(nèi)。溶解度小于10μg/mL的最早的兩種藥物是洛伐他汀和辛伐他汀，它們于20世紀80年代后期上市。它們報道的溶解度約為7μg/mL。在過去的20年里，情況發(fā)生了很大的變化，以至于<1μg/mL的溶解度現(xiàn)在非常普遍。隨著難溶性藥物的增多，使用無定形固體分散體的增溶策略也越來越多。藥物的固態(tài)形式除了晶型（穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型），還包括無定形。無定形形式可以提高化合物的溶解度和溶出，最終提高藥物的生物利用度。

利托那韋的結(jié)晶形式顯示出明顯的pH依賴性溶解度。利托那韋結(jié)晶形式在SGF(pH=1.2)和FaSSGF(pH=1.6)中的溶解度相對較高（383µg/ml和77.9µg/ml）。相反，在pH值高于利托那韋pK值（1.9和2.6）的介質(zhì)中的溶解度非常低。在pH4醋酸鹽介質(zhì)中，溶解度為6.2µg/ml。在SIF(pH=6.8)中，溶解度甚至更低，為3.4µg/ml。在FaSSIFV1(pH=6.5)中，由于膽汁鹽和卵磷脂的影響，溶解度稍高(11.5µg/mL)，已知它們會增加中度至高度親脂性化合物的溶解度（利托那韋logP=3.9）。

表2 結(jié)晶利托那韋在不同介質(zhì)中的平衡溶解度（來源于參考文獻2）

利托那韋是屬于低溶解性，低滲透性藥物，屬于BCS Ⅳ類。為了改善其藥物的理化性質(zhì)，后來通過熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體，以片劑上市，并且可以室溫下放置，不必冷藏，生物利用度比膠囊劑高。由于耐藥性和毒性的問題，利托那韋常常和其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，也就是“雞尾酒療法”。不管是在一線治療方案還是二線治療方案，利托那韋都起著重要作用。

圖3 利托那韋固體分散體處方 來源于FDA

總結(jié)：

新藥的上市之路離不開醫(yī)藥公司投入大量的時間與資源，強的的研發(fā)實力決定了藥物上市的時間與所耗費的資源。而一個新藥能否上市，需要同時藥物分子-藥物固態(tài)形式-藥物制劑三層次的要求。本文從藥物固態(tài)形式的角度，介紹了以利托那韋為代表的藥物產(chǎn)品，固態(tài)形式的研究之路。最初以看似獨一無二的晶體形式進行上市，可是，上市后，晶型轉(zhuǎn)變引發(fā)藥物的上市危機。憑借強大的研發(fā)實力以及對于藥物的認識，以原有晶型重新上市。根據(jù)藥物比較差的理化性質(zhì)，跳出以晶態(tài)上市的固有思維，以無定形固體分散體的形式，以片劑再次上市，舊瓶裝新酒，也別有一番風(fēng)味。新藥的開發(fā)，需要潛心的研究，積累深厚的經(jīng)驗，加強理論知識的學(xué)習(xí)，才能很好的應(yīng)對藥物研發(fā)路上的變化。

參考文獻：

1.Biorelevant two-stage in vitro testing for rDCS classification and in PBPK modelling – Case example ritonavir.

2.Dealing with the Impact of Ritonavir Polymorphs onthe Late Stages of Bulk Drug Process Development.2

3消失的多晶型：利托那韋重新上市的晶型研究策略

4.FDA

5.EMA