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摘 要：在藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理中，產(chǎn)品質(zhì)量回顧涉及質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)。部分藥品生產(chǎn)企業(yè)未能有效開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧，導(dǎo)致在藥品異常質(zhì)量趨勢識別、藥品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)和質(zhì)量管理水平的不斷提升方面存在不足。通過對國內(nèi)外關(guān)于藥品質(zhì)量回顧的法規(guī)進(jìn)行梳理，明確了有效開展藥品質(zhì)量回顧的要點：程序文件規(guī)定、回顧頻次、回顧內(nèi)容、統(tǒng)計分析方法、回顧問題的識別與分析、回顧結(jié)論、質(zhì)量回顧報告的審核與管理，并對產(chǎn)品質(zhì)量回顧檢查中常見問題進(jìn)行了分析。

質(zhì)量管理是在質(zhì)量方面指揮和控制組織的協(xié)調(diào)的活動，包括制定質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)以及質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)。在藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理中，產(chǎn)品質(zhì)量回顧涉及質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)3 個方面。產(chǎn)品質(zhì)量回顧是藥品生產(chǎn)企業(yè)定期回顧分析與產(chǎn)品相關(guān)的一系列的生產(chǎn)和質(zhì)量數(shù)據(jù)，評價產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的一致性，分析相關(guān)物料和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的適用性，以識別其趨勢，并對不良趨勢加以控制，進(jìn)而確保產(chǎn)品工藝穩(wěn)定可靠，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，并為持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量提供依據(jù)的質(zhì)量活動[1]。產(chǎn)品質(zhì)量回顧在識別并發(fā)現(xiàn)異常質(zhì)量趨勢、持續(xù)提升藥品質(zhì)量方面起著重要的作用[2]，也是各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、國際組織頒發(fā)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）中規(guī)定必須開展的內(nèi)容之一。然而，近年來在全球藥品監(jiān)管或檢查機(jī)構(gòu)對藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品質(zhì)量回顧方面的問題仍較為集中[3-4]。部分藥品生產(chǎn)企業(yè)未能有效開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧，導(dǎo)致在藥品異常質(zhì)量趨勢識別、藥品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)和質(zhì)量管理水平的不斷提升方面存在不足，因此本文就如何有效開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧進(jìn)行了分析和要點研究。

一產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的法規(guī)要求

產(chǎn)品質(zhì)量回顧是全球藥品監(jiān)管法律、法規(guī)中均規(guī)定在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中必須開展的強(qiáng)制性質(zhì)量活動。我國現(xiàn)行GMP正文（2010 年）第十章第8 節(jié)的名稱即為“產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析”，其中明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)在開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的基本要求、原則、內(nèi)容和目的。世界衛(wèi)生組織GMP 基本原則在藥品質(zhì)量管理體系章節(jié)中也明確規(guī)定了“產(chǎn)品質(zhì)量回顧”的詳細(xì)要求。美國聯(lián)邦法令21CFR 第211部第180e（即CGMP）要求至少每年對藥品進(jìn)行質(zhì)量回顧。歐盟GMP 第一部分藥品基本要求中規(guī)定應(yīng)定期或滾動式的開展質(zhì)量回顧，并詳細(xì)描述了回顧的內(nèi)容、目的和基本要求。在人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）和藥品檢查合作計劃組織（PIC/S）等國際組織頒發(fā)的GMP（如ICH Q7a、PIC/S GMP 藥品基本要求等）中也對產(chǎn)品質(zhì)量回顧做出了明確、強(qiáng)制性的規(guī)定。整體上看，全球藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧的要求是明確且基本一致的，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須定期進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧，且闡釋了回顧的基本內(nèi)容要求、擬達(dá)目的、要求。核心是評估確認(rèn)當(dāng)前生產(chǎn)工藝的一致性，物料與成品標(biāo)準(zhǔn)的適宜性，及時識別產(chǎn)品質(zhì)量趨勢和改進(jìn)點，不斷提升質(zhì)量，保證持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)。

二 產(chǎn)品質(zhì)量回顧要點分析

在對產(chǎn)品質(zhì)量回顧進(jìn)行系統(tǒng)、詳細(xì)的分析時，必須理解產(chǎn)品質(zhì)量回顧是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的一項活動，是在企業(yè)質(zhì)量管理體系框架下開展的活動，是將多項藥品質(zhì)量管理關(guān)鍵數(shù)據(jù)、信息進(jìn)行整合分析的活動，需要嚴(yán)格遵循質(zhì)量管理體系中關(guān)于文件管理、數(shù)據(jù)可靠性的要求。通過對全球GMP規(guī)定和常見問題的梳理、分析，產(chǎn)品質(zhì)量回顧的要點主要包括：程序文件規(guī)定、回顧頻次、回顧內(nèi)容、統(tǒng)計分析方法、回顧問題的識別與分析、回顧結(jié)論、質(zhì)量回顧報告的審核與管理方面[5]。

2.1 產(chǎn)品質(zhì)量回顧程序規(guī)定

產(chǎn)品質(zhì)量回顧的程序文件必須詳細(xì)規(guī)定目的、職責(zé)、依據(jù)、范圍、分類原則（如按品種或品規(guī)）、頻次、回顧內(nèi)容、數(shù)據(jù)采集與審核流程、統(tǒng)計分析方法與標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告的基本格式與審批時限要求、對當(dāng)年未生產(chǎn)品種的質(zhì)量回顧規(guī)定等。

回顧頻次方面，至少每年對所有藥品進(jìn)行1次全面的質(zhì)量回顧，建議每個季度進(jìn)行1次監(jiān)測性回顧，季度回顧與年度回顧相比，可以在回顧的內(nèi)容和統(tǒng)計分析方式有所簡化。此外，需要規(guī)定回顧的周期（如1～12 月）、界定要求（如是否應(yīng)包括所有投料生產(chǎn)批次）。

回顧內(nèi)容方面，可以從質(zhì)量管理的質(zhì)量實現(xiàn)、質(zhì)量保證要素角度進(jìn)行分類。質(zhì)量實現(xiàn)要素中包括對產(chǎn)品基本情況、關(guān)鍵設(shè)備、設(shè)施及公用系統(tǒng)、物料（起始物料、輔料和包材）質(zhì)量與供應(yīng)商、生產(chǎn)工藝參數(shù)與過程控制、分析方法、成品檢查結(jié)果、穩(wěn)定性試驗情況、與歷史數(shù)據(jù)趨勢對比情況等內(nèi)容的回顧。質(zhì)量保證要素中包括對應(yīng)品種相關(guān)的各類偏差、變更控制、超標(biāo)與超趨勢結(jié)果、投訴、退貨、不良反應(yīng)、召回、委托協(xié)議等內(nèi)容的回顧，見圖1。

統(tǒng)計分析方法的有效應(yīng)用是產(chǎn)品質(zhì)量回顧的難點之一，需要基于實際生產(chǎn)情況、分析數(shù)據(jù)的類型選擇有效的統(tǒng)計分析工具。產(chǎn)品質(zhì)量回顧需要匯集大量的數(shù)據(jù)，但數(shù)據(jù)不等同于有用的信息，不對數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)的分析，就不能保證分析結(jié)論的準(zhǔn)確。目前在產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中常見的分析方法和工具包括散點圖、直方圖、折線圖、推移圖、箱線圖、控制圖和過程能力分析。核心要點是明確不同統(tǒng)計分析方法和工具的適用情況（如正態(tài)分布要求）、應(yīng)用方法（包括對應(yīng)的統(tǒng)計分析軟件的使用說明）、判定標(biāo)準(zhǔn)（如控制圖判異原則、穩(wěn)態(tài)的界定、統(tǒng)計控制狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)等）。

2.2 產(chǎn)品質(zhì)量回顧的執(zhí)行與回顧報告

在程序文件詳細(xì)規(guī)定如何開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧的前提下，后續(xù)的重點就是程序的執(zhí)行情況，確保按規(guī)定的頻次采用適宜的統(tǒng)計分析方法對特定的內(nèi)容進(jìn)行回顧分析，其中重點關(guān)注問題的識別和分析、回顧結(jié)論、質(zhì)量回顧報告的審核和管理。

問題識別分析、回顧結(jié)論必須與年度回顧的數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析中的顯示情況一致，不能出現(xiàn)忽視異常趨勢、弱化異常趨勢的分析和處理的情況?；诮y(tǒng)計分析得出明確的結(jié)論，為后續(xù)工作的開展提供指導(dǎo)，確認(rèn)是否需要調(diào)整控制線或警戒限、是否需要開展工藝再驗證、是否需要進(jìn)行設(shè)施設(shè)備的維護(hù)和再確認(rèn)等。

質(zhì)量回顧報告的審核和管理中需要注意質(zhì)量回顧報告必須作為受控的GMP 文件進(jìn)行管理，必須做到有效的審核和審批，明確報告編寫、審批的時限，保證報告內(nèi)容的準(zhǔn)確性，避免出現(xiàn)報告前后不一致、內(nèi)容錯誤等問題。

三產(chǎn)品質(zhì)量回顧檢查常見問題

產(chǎn)品質(zhì)量回顧直接顯示了對應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量狀態(tài)，同時體現(xiàn)出該藥品生產(chǎn)企業(yè)在文件與數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量保證各要素管理的情況，側(cè)面反映出該企業(yè)質(zhì)量管理能力和水平，有助于檢查員在短時間內(nèi)熟悉企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理情況，是各類藥品GMP 現(xiàn)場檢查的重點和必查內(nèi)容，也是世界衛(wèi)生組織書面檢查的重要評估文件[6]。通過對近年來國內(nèi)外主要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（包括國家藥品監(jiān)督管理局、世界衛(wèi)生組織、美國食品藥品監(jiān)督管理局、歐洲藥品監(jiān)督管理局）在GMP 檢查中關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量回顧相關(guān)問題的研究，發(fā)現(xiàn)涉及產(chǎn)品質(zhì)量回顧的缺陷約占5%，占質(zhì)量保證部分缺陷的20%[3-4, 7-9]，屬于發(fā)現(xiàn)問題較多的環(huán)節(jié)。常見問題分析如下：

3.1 產(chǎn)品質(zhì)量回顧的程序文件、執(zhí)行情況方面

主要是規(guī)定不完善、未按程序規(guī)定開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧的問題。如未建立產(chǎn)品質(zhì)量回顧文件、程序文件規(guī)定本年度未生產(chǎn)的產(chǎn)品不要求進(jìn)行質(zhì)量回顧（未考慮效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量變化、市場質(zhì)量反饋），未規(guī)定質(zhì)量回顧統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的采集、錄入和審核程序，未對產(chǎn)品質(zhì)量回顧起草、提交、批準(zhǔn)的時限要求進(jìn)行規(guī)定，未按程序規(guī)定進(jìn)行趨勢分析等?；仡欉^往檢查情況，也發(fā)現(xiàn)個別企業(yè)存在尚未建立產(chǎn)品質(zhì)量回顧程序文件的情況。如產(chǎn)品質(zhì)量回顧程序文件規(guī)定過于簡單，僅規(guī)定了產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告中需要的章節(jié)，但缺少細(xì)節(jié)信息，如需要回顧的產(chǎn)品批次是依據(jù)放行日期還是生產(chǎn)日期等。

3.2 回顧頻次與周期方面

存在未按規(guī)定的頻次（如每季度）進(jìn)行回顧或后期進(jìn)行了補(bǔ)回顧，對于流感疫苗等季節(jié)性品種回顧周期未考慮季節(jié)性因素，回顧頻次未能及時發(fā)現(xiàn)風(fēng)險信號等。如規(guī)定每年生產(chǎn)30 批及以上才進(jìn)行產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧缺少合理依據(jù)。

3.3 回顧內(nèi)容方面

主要是回顧內(nèi)容不全面，如回顧內(nèi)容未包括：種子批系統(tǒng)在內(nèi)的上游工藝數(shù)據(jù)和總結(jié)、燈檢等部分工序數(shù)據(jù)、生物負(fù)荷等部分中控數(shù)據(jù)、不合格半成品批和成品批、已生產(chǎn)但尚未放行的批次、個別超標(biāo)事件、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗、穩(wěn)定性試驗結(jié)果分析、產(chǎn)量和收率、種子批監(jiān)測情況、關(guān)鍵起始物料情況、分析檢測結(jié)果趨勢、糾正和預(yù)防有效性評估、對技術(shù)協(xié)議有效性的審核（包括關(guān)鍵起始物料、稀釋劑供應(yīng)商）、對異常趨勢（包括拒收率等）的詳細(xì)分析和說明、未與上1 個年度回顧數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析。此外，也存在質(zhì)量回顧未基于風(fēng)險原則識別關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性，未對制藥用水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)進(jìn)行質(zhì)量回顧等問題。如2016 年某產(chǎn)品的質(zhì)量回顧報告存在以下不足：未評估中間產(chǎn)品除菌濾過前的生物負(fù)荷、未對全年發(fā)生的77 個偏差進(jìn)行任何分析、未評估之前與供應(yīng)商簽訂的質(zhì)量協(xié)議的審查情況。

3.4 統(tǒng)計分析方法的應(yīng)用方面

涉及使用的統(tǒng)計分析方法不科學(xué)、不合理，難以有效識別質(zhì)量趨勢、異常情況，如關(guān)鍵指標(biāo)未進(jìn)行過程能力指數(shù)分析、未規(guī)定過程能力指數(shù)的計算方式和標(biāo)準(zhǔn)；使用Excel 計算警戒限、行動限且計算情況未能記錄、計算表格未經(jīng)驗證；使用的統(tǒng)計方法不適用于分析的數(shù)據(jù)（涉及數(shù)據(jù)量、數(shù)據(jù)分布情況）；未按文件規(guī)定進(jìn)行趨勢分析等。如程序規(guī)定要求計算過程能力指數(shù)，但缺少如何計算過程能力指數(shù)的程序。

3.5 回顧問題識別分析與回顧結(jié)論方面

常見問題包括：（1）為了完成質(zhì)量回顧而進(jìn)行質(zhì)量回顧，未將確認(rèn)現(xiàn)有工藝的一致性和原材料、成品標(biāo)準(zhǔn)的適當(dāng)性，以及突出任何趨勢并確定產(chǎn)品和工藝改進(jìn)方向作為質(zhì)量回顧的目的。（2）通過對質(zhì)量回顧報告的檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)在部分偏差、投訴、糾正、預(yù)防措施的具體事例的處理存在不足。（3）質(zhì)量回顧中對于異常情況、趨勢未進(jìn)行分析評估或分析評估不充分，包括關(guān)鍵質(zhì)量屬性的異常趨勢（如超過警戒限或行動限、過程能力指數(shù)值小于1.33）、不同分包商產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的差異等。（4）質(zhì)量回顧結(jié)論與實際數(shù)據(jù)不符，實際數(shù)據(jù)已顯示出異常情況，評估結(jié)論卻描述全面質(zhì)量無異常情況。（5）未基于回顧情況調(diào)整限度標(biāo)準(zhǔn)（包括警戒限度、行動限度）。如2015 年某產(chǎn)品蛋白質(zhì)含量中控分析顯示為C 級（過程能力指數(shù)在0.67～1.00，表示加工能力差），未進(jìn)行分析、調(diào)查。

3.6 產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告方面

存在負(fù)責(zé)產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告撰寫、審核的資源不足（如多個報告審核人員在一天內(nèi)完成審核并簽字），難以保證關(guān)鍵信息的一致性，無法有效分析趨勢，難以識別工藝、產(chǎn)品改進(jìn)內(nèi)容，產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告內(nèi)容存在錯誤（如回顧報告內(nèi)容前后存在沖突、結(jié)論與數(shù)據(jù)趨勢不符、個別關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性錯誤）。同時部分企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告不屬于受控文件，缺少報告編號和有效的管控方式。如某產(chǎn)品在2015 年度質(zhì)量回顧中描述共發(fā)生了8 個超標(biāo)結(jié)果，但是在附件24 里卻列出了28個超標(biāo)結(jié)果，報告中描述共發(fā)生6 個投訴，但是在附件18 中僅僅有5 個投訴。

四結(jié)語

產(chǎn)品質(zhì)量回顧在識別產(chǎn)品趨勢、持續(xù)提升藥品質(zhì)量方面起著重要作用，也體現(xiàn)出企業(yè)在數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量保證、文件管理、統(tǒng)計分析技術(shù)、資源匹配、質(zhì)量文化等多個方面的能力和可能存在的問題，是企業(yè)質(zhì)量保證系統(tǒng)中證實性、預(yù)防性和系統(tǒng)性的匯集點。美國食品藥品監(jiān)督管理局提出的質(zhì)量量度的所有指標(biāo)（批次接受率、無效OOS 率、產(chǎn)品質(zhì)量投訴率）均包含或源自產(chǎn)品質(zhì)量回顧[10]，可以說產(chǎn)品質(zhì)量回顧是企業(yè)保證產(chǎn)品質(zhì)量、持續(xù)提高質(zhì)量管理體系的重要手段。藥品生產(chǎn)企業(yè)可以參照產(chǎn)品質(zhì)量回顧要點，結(jié)合藥品檢查常見缺陷進(jìn)行對照分析，進(jìn)一步提升產(chǎn)品質(zhì)量回顧工作，更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。在藥品檢查中，可以從產(chǎn)品質(zhì)量回顧作為切入點，整體掌握企業(yè)對應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量情況和趨勢，同時對企業(yè)質(zhì)量管理中可能存在的問題進(jìn)行分析，確定后續(xù)檢查的重點內(nèi)容和方向，基于風(fēng)險研判更有效地開展檢查工作。