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藥已成為眾多醫(yī)療領域中不可或缺的一部分,其應用范圍正不斷擴大。因此，制藥企業(yè)對其注射產品所采取的保護性措施的需求也在不斷增加。在無菌生產中隔離器的應用非常廣泛，但在使用隔離器的同時也伴隨著風險，例如，藥品可能會受到用于生物凈化的過氧化氫的影響。來自星德科和默克的專家在本文中探討了如何通過深入、有目的性的分析來避免這些風險。

得益于科技的進步，近年來生物醫(yī)藥產業(yè)取得了突破性的進展?，F(xiàn)在，生物藥正廣泛用于癌癥、自身免疫性疾病及小群體罕見病的治療中。然而，這些高效、甚至高毒性的藥物在生產時需要特殊的安全預防措施與全封閉的生產條件，以此為工作人員和藥物提供充足的安全保護；另外，新開發(fā)的生物藥通常以小批量的方式進行生產，還需要高度的靈活性與模塊化。因此，要想將隔離器靈活的整合到現(xiàn)有廠房和潔凈室中，同時確保生產過程安全，采用整合的空氣處理系統(tǒng)和優(yōu)化的生物凈化工藝必不可少。

Part1、H2O2——安全和風險因素并存

使用過氧化氫（H2O2）氣體進行凈化已成為隔離器自動生物凈化的標配。常溫下，H2O2是一種相當穩(wěn)定的液態(tài)化合物，一種強氧化劑，由于其具有廣譜效應，特別適用于生物凈化。使用H2O2氣體進行凈化，在循環(huán)結束后，剩余的H2O2將通過催化劑分解或通過新風進行快速換氣從隔離器中被置換出來，以使得隔離器內的殘余濃度可被接受。但生物技術行業(yè)的快速發(fā)展進一步提高了對灌裝設備和隔離器的要求，因為許多生物藥對H2O2非常敏感。新的要求是要在開始灌裝之前，使隔離器內的H2O2濃度低于0.5?ppm（即百萬分之零點五）。但是，準確的限值在很大程度上取決于產品對H2O2的敏感度，有些產品的要求可能低得多，甚至可以低到約0.03?ppm。

盡管隔離器在凈化循環(huán)后會進行劇烈的換氣，但仍有部分H2O2會殘留其中，甚至可能會冷凝在隔離器內側或灌裝設備的表面上。一旦H2O2進入液體藥物，可能就會導致藥物的氧化。雖然經過1個小時的換氣后，標準隔離器中的H2O2殘余濃度可降到0.5?ppm，但對于特別敏感的生物制藥產品，可能需要幾個小時才能達到它的要求（0.03?ppm）。這就要求灌裝線的停機時間盡可能地短，在頻繁更換產品和/或長時間連續(xù)生產的小批量應用中更是如此。

Part2、以生物療法為例

激素或抗體等生物分子很容易被氧化。對蛋氨酸、色氨酸和半胱氨酸等敏感氨基酸殘基的修飾會影響它們的物理化學性質，可能還會影響其蛋白質的二級和三級結構，從而對產品的功效和/或安全性產生潛在影響。藥品的敏感性取決于許多因素，如活性成分的個體特性，可氧化氨基酸殘基的類型、數量和位置，以及它們對藥效學和/或藥代動力學的具體影響。配方相關參數，如活性成分的濃度和氧化敏感或抗氧化賦形劑（如聚山梨酯、L-蛋氨酸）的存在，也會對藥品的敏感性產生影響。此外，容器的直徑，尤其是其開口的（有效）尺寸也會影響H2O2在產品溶液中的擴散情況。

除了這些產品相關因素外，灌裝設備、技術和工藝本身也發(fā)揮著重要作用。如灌裝、停機或已灌裝產品在進入凍干機前，會在隔離器緩沖區(qū)域停留，此時產品會進行開口或部分加塞，便會暴露在殘留的H2O2中，暴露時間的長短可能會對藥品產生影響，因此企業(yè)需要密切關注這一點；另外，在生產線中斷期間，硅膠管會吸收并緩慢釋放H2O2，這可能會導致H2O2進入到產品溶液中；還有在灌裝過程中，充氮氣覆蓋容器可有助于減少容器內的H2O2殘留。

Part3、分析是關鍵

采用H2O2凈化時需要考慮哪些條件？初看根據最敏感產品來定義一個通用標準似乎是合理的。根據具體的暴露情況，0.03?ppm的殘留濃度可能已經會對某些分子產生影響。如果沒有生產過此類產品的經驗，制藥企業(yè)通常會選擇采用遠低于要求的濃度水平來確保安全。然而這意味著需要更長的換氣時間，這種方法浪費了時間并限制了系統(tǒng)的可用性。

更好、更有效的解決方案是去分析最重要的參數。產品如何與H2O2發(fā)生反應？為避免氧化風險，允許的最大殘留濃度是多少？很遺憾，目前我們仍然只能通過在線測量系統(tǒng)，在生物凈化、換氣/通風和生產階段的進行過程中對 “空氣中含量”濃度進行持續(xù)監(jiān)測。此外，用于常規(guī)監(jiān)測的傳感器通常只有0.1?ppm的靈敏度，這對于特別敏感的產品來說是不夠的。此時必須采用在非常規(guī)生產設備上使用的特殊且非常敏感的傳感器來驗證凈化和換氣循環(huán)。

Part4、許多因素影響了殘留濃度

另一方面，產品溶液中H2O2的濃度在生產中很難進行追蹤，只能通過離線實驗來確定。但是，我們可以通過實驗來確定空氣中H2O2濃度和溶液中H2O2濃度之間的關系。保持空氣中的H2O2濃度不變，只改變產品或替代品的暴露時間，可以確定其吸收量規(guī)律，并模擬生產線上的條件。根據這一數據，制藥企業(yè)和設備供應商便可對現(xiàn)有生產線的生物凈化過程進行微調。對于新生產線來說，掌握廣泛的產品知識有助于使隔離器更精確地適配特定要求。

我們可以通過實驗來確定空氣中H2O2濃度和溶液中H2O2濃度之間的關系

在設計或優(yōu)化隔離器時，了解所有相關的產品、工藝及設備參數非常重要。一旦確定了具體產品和工藝可接受的H2O2濃度，制藥企業(yè)便應知道在合格且經驗證的凈化工藝中殘留濃度不能超過這一界限。此外，從容器類型及其灌裝量、隔離器內的溫度、空氣量和H2O2濃度隨時間的變化，以及過程持續(xù)時間與塞子和容器的暴露時間等諸多因素，都會對H2O2的殘留濃度產生影響。灌裝設備和隔離器上使用的材料也存在優(yōu)化潛力。例如，硅膠管或密封件等材料會吸收H2O2，它們會非常緩慢地釋放H2O2，所以如果要處理非常敏感的產品，應該將此類材料的使用量降低至最少。

Part5、進行詳細的研究

理想的情況是在測試隔離器中模擬產品暴露在含H2O2的空氣中的情況，開放式產品能以不同的時間長度暴露在規(guī)定濃度的H2O2中，但這不是每個開發(fā)實驗室都能實現(xiàn)的。此外，還可以考慮各種工藝參數，如灌裝和加塞之間的時間、因干預而導致的生產線中斷時間，以及部分加塞容器在凍干機裝載時的緩沖時間。然而，由于存在一些處理問題（主要是需要人工準備樣品），此類研究通常無法生成足夠的樣品用于后續(xù)的穩(wěn)定性研究。但經過多次研究和項目實踐，默克和星德科已成功地探索出一種有效方法來解決以上難題。

星德科在德國克賴爾斯海姆的實驗室可用于測試和科學研究，以確保所有產品和工藝參數都可以理想匹配生產

Part6、經驗鑄就理想工藝

盡管某些生物藥具有很高的敏感度，H2O2仍然是其隔離器凈化的首選。根據經驗與進行適當的研究，可以非常精確地確定該如何設計和操作具體的灌裝線，來實現(xiàn)安全有效的凈化。尤其是對于新生產線來說，在設計和工程階段，就應考慮凈化、產品氧化以及允許的H2O2殘留濃度等，以盡量減少它們對循環(huán)時間的影響。

Part7、結語

星德科為制藥企業(yè)提供隔離器一站式服務——從灌裝設備到隔離器本身，從生物凈化、空氣處理技術到整個系統(tǒng)的確認和驗證——已25年有余

隨著越來越多的生物藥推向市場，制藥企業(yè)在處理這些分子及其灌裝完成過程中面臨的挑戰(zhàn)就越多。與具有多年工藝和檢測技術、隔離器設計和產品測試經驗的可靠伙伴合作，有助于成功應對這些挑戰(zhàn)。星德科為制藥企業(yè)提供隔離器一站式服務——從灌裝設備到隔離器本身，從生物凈化、空氣處理技術到整個系統(tǒng)的確認和驗證——已25年有余。此外，它在德國克賴爾斯海姆的實驗室可用于測試和科學研究，以確保所有產品和工藝參數都可以理想匹配生產。