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前言

 

API在很多時候是影響制劑溶出的一個關(guān)鍵因素。FDA推薦的《QBD for ANDAs: An Examplefor Immediate Release Dosage Forms》中，采用人體生物等效性實(shí)驗(yàn)評價了API粒徑對溶出、吸收的影響。此種方式難能可貴，但時間、金錢代價高昂。有沒有一種方法直接測定API的溶出，以判斷其是否為影響制劑溶出的關(guān)鍵因素？USP給出的方法是將API壓成薄片，連模具一起放入溶出杯，轉(zhuǎn)動，取樣，檢測，繪制曲線。

 

本文（USP39-1087固有溶出——旋轉(zhuǎn)漿碟法和固定漿碟法測試程序）討論了在給定溶劑介質(zhì)中，固定暴露表面積藥片的溶出速率。本文中藥片指在測試中使用適當(dāng)?shù)膲毫嚎sAPI得到的非崩解片。采用具有指定物理尺寸的單一表面積用于實(shí)驗(yàn)。測定溶出速率可能是重要的，因?yàn)樗梢灶A(yù)測潛在的生物利用度問題，也可用于表征制劑，如賦形劑或API。固有溶出用于研究用，未在個論中提及。

 

溶出速率通常表示為單位時間在溶出介質(zhì)中出現(xiàn)的溶質(zhì)的量（如，質(zhì)量·秒-1），但溶出通量表示為每單位面積的速率（例如質(zhì)量·cm-2·秒-1）。溶出通量，對于API，通常稱為固有溶出速率。溶出速率受固態(tài)性質(zhì)如結(jié)晶狀態(tài)（包括多晶型物和溶劑合物）以及非結(jié)晶度的影響。許多方法可改變化學(xué)分子的物理化學(xué)性質(zhì)，增加溶解度和溶出特性，包括使用共沉淀物和無定形固體分散體。雜質(zhì)也可以顯著影響溶解特性。溶解特性還受外部因素的影響，如表面積，流體動力學(xué)和溶解介質(zhì)性質(zhì)（包括溶劑，表面活性劑，溫度，流體粘度，pH，緩沖液類型和強(qiáng)度）。

 

旋轉(zhuǎn)漿碟法和固定漿碟法測試程序是通用的，可以在各種測試條件下研究化合物的藥學(xué)方面的特性。兩種裝置共有的特征包括：

 

（1）適用于標(biāo)準(zhǔn)溶解測試工作站，并且使用模具保持藥片。

 

（2）將API壓成片，在試驗(yàn)過程中不剝離、不脫落。

 

（3）表面積固定，已知幾何形狀和物理尺寸。

 

（4）模具在容器中的位置固定，降低流體動力學(xué)條件的變化。

 

兩種方法的區(qū)別是溶解介質(zhì)流動的動力。旋轉(zhuǎn)漿碟法是模具旋轉(zhuǎn)，流體靜止；固定漿碟法是通過槳或其它攪拌裝置使介質(zhì)流動。

 

1、試驗(yàn)程序

 

旋轉(zhuǎn)漿碟法和固定漿碟法測試程序?yàn)椋豪眠m宜的裝置壓片；將片和模具放入合適的介質(zhì)中；調(diào)整合適的位置；測定。

 

壓片裝置通常由模具、上沖頭和下面板組成，下面板由鋼或其它材料制成，能壓成非崩解片，也可以是模具和兩個沖頭組成。壓成的藥片直徑0.2-1.5 cm。

 

2、壓片

 

將光滑的下表面板連接到模具的下方，或者使用適當(dāng)?shù)膴A緊系統(tǒng)插入下沖頭。精確稱取一定量的API，放入模腔。將上沖頭放入模腔，在液壓機(jī)上以所需的壓力壓制粉末，得到非崩解片。15MPa，壓1分鐘，通常對于許多有機(jī)結(jié)晶化合物是足夠的。但是應(yīng)當(dāng)優(yōu)化壓縮條件，避免形成毛細(xì)管。對于一個化合物，一旦優(yōu)化，壓片參數(shù)需固定，以便于比較不同的樣品。

 

壓片時，晶型可能會改變。應(yīng)該通過XRD或其它技術(shù)來進(jìn)行確認(rèn)。拆下表面板或下沖頭。在表面上吹壓縮空氣或氮?dú)?，除去藥片表面的松散粉末?/span>

 

3、溶出介質(zhì)

 

溶出介質(zhì)是重要的考慮因素。只要有可能，應(yīng)滿足漏槽條件，以避免因溶液接近飽和而降低溶出速率。通常在水的介質(zhì)中進(jìn)行。為了接近體內(nèi)條件，可以在37℃的生理pH范圍內(nèi)測量。在可能的情況下，采用測定固有溶解度的相同條件。水應(yīng)在脫氣后立即使用，避免在片或模具表面形成氣泡。

 

介質(zhì)溫度和pH需控制，特別是對可電離的化合物和鹽。對于后者，溶出速率可能強(qiáng)烈依賴于pH，緩沖液物質(zhì)和濃度。實(shí)驗(yàn)中的一個簡化假設(shè)是片子表面處的pH與本體溶出介質(zhì)相同。對于不可電離的化合物，這是相對簡單的，因?yàn)槿艹鏊俾薀o顯著依賴于pH。對于酸和堿，片子表面處和附近的pH可能改變。在這些條件下，由于溶質(zhì)的自身緩沖能力，片子表面的pH可能與本體溶出介質(zhì)不同。為了評估固有溶出，應(yīng)選擇合適條件以消除溶質(zhì)緩沖、溶液pH的改變和在片子表面沉淀其它固體的影響。對于弱酸，溶出介質(zhì)的pH應(yīng)為1-2 pH單位低于API的pKa。對于弱堿，介質(zhì)的pH應(yīng)比API的pKa高1-2個pH單位。

 

4、裝置

 

旋轉(zhuǎn)漿碟法——包括沖頭、一套有螺絲釘?shù)匿撝颇＞?。模具的底部具有三個螺孔，用于固定表面拋光的圓盤。模具的空腔用來裝入一定量的API，插入沖頭，壓片。實(shí)驗(yàn)裝置如圖1。

 

 

將模具組件連接到軸上。定位，使模具組件浸入到溶解介質(zhì)中（圖2），藥片的一個表面暴露在空腔的下面，暴露的表面距離容器底部不小于1.0cm，并且水平。模具組件旋轉(zhuǎn)時擺動最小，不允許在片子或模具表面上形成氣泡。

 

 

實(shí)驗(yàn)參數(shù)（僅供參考）：

 

1)       API量<500 mg；

 

2)       壓力：1000/2000 psi，1-2 min；

 

3)       轉(zhuǎn)速：60-500 rpm(優(yōu)選300rpm)；

 

4)       距溶出杯底部的距離：不低于1.0 cm；

 

5)       介質(zhì)體積：225-900 ml；

 

6)       模具直徑：0.1-1.0 cm。

 

固定漿碟法——裝置見圖3和圖4.

 

 

溶出速率取決于旋轉(zhuǎn)速度和精確的流體動力學(xué)。采樣間隔由溶出速度決定（參見旋轉(zhuǎn)槳碟）。計算各時間點(diǎn)的累積溶出度。

 

5、數(shù)據(jù)分析與解釋

 

計算累積溶出度，繪制溶出曲線。對溶出曲線的初始線性區(qū)域中的數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行線性回歸分析。該斜率即溶出速率（質(zhì)量·秒-1）。

 

累積溶出度與時間的曲線可能有曲率。當(dāng)發(fā)生這種情況時，僅使用輪廓的初始線性部分來確定溶出速率。濃度對時間數(shù)據(jù)的向上曲率（正二階導(dǎo)數(shù)）通常表示系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)問題，可能藥片有破裂、脫層或崩解。溶出曲線的向下（負(fù)二次導(dǎo)數(shù)）曲率通常指示藥片晶型轉(zhuǎn)變或表面處的介質(zhì)飽和。通常熱力學(xué)較不穩(wěn)定的晶型轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定形式，包括從無定形轉(zhuǎn)化為結(jié)晶或從無水轉(zhuǎn)化為水合物，或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸或游離堿或鹽。如果出現(xiàn)這種曲率，可以通過XRD或類似技術(shù)檢查是否存在轉(zhuǎn)晶。

 

恒定表面積溶出速率以質(zhì)量·sec -1為單位，溶解通量以質(zhì)量·cm-2·sec-1為單位。通過將溶出速率除以藥片的表面積來計算溶解通量。測試條件，包括裝置、旋轉(zhuǎn)速度、溫度、緩沖液、pH和離子強(qiáng)度也應(yīng)該記錄下來。

 

 

固有溶出率壓片機(jī)

 

目前固有溶出率的研究主要用于藥物不同晶型、難溶性藥物、生物藥劑學(xué)分類等方面。固有溶出率在藥物分類方面可以提供一種方便簡單的方法，且壓片時的壓力，溶出介質(zhì)的體積，模具的位置對溶出率的測定沒有顯著的影響。因此是一種相對穩(wěn)定的溶出度研究方法。