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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-08-10 16:07
國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心消息，以患者為中心”的藥物研發(fā)理念已成為當(dāng)前藥物研發(fā)的核心指導(dǎo)思想。為了指導(dǎo)以患者為中心的臨床試驗(yàn)，起草了3個(gè)以患者為中心的臨床試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則，并向社會(huì)征求意見(jiàn)，全文如下
以患者為中心的臨床試驗(yàn)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則
一、引言
作為藥物臨床試驗(yàn)的受試者和醫(yī)療實(shí)踐的對(duì)象，患者對(duì)疾病狀態(tài)和治療有親身體會(huì)，可為藥物研發(fā)提供更貼近患者期望、更有價(jià)值的信息。“以患者為中心”的藥物研發(fā)，是指以患者需求為出發(fā)點(diǎn)、視患者為主動(dòng)參與者、以臨床價(jià)值為最終目的，該理念已成為當(dāng)前藥物研發(fā)的核心指導(dǎo)思想。審評(píng)機(jī)構(gòu)正在探索如何設(shè)計(jì)和實(shí)施“以患者為中心”的藥物臨床試驗(yàn)，并將患者需求納入到藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系中。
患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)（patient experience data, PED）是指所有由患者端（但不限于患者本人）提供的有關(guān)患者對(duì)疾病和治療的體驗(yàn)、需求、觀點(diǎn)、偏好等信息。有意義的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)可以作為藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的科學(xué)依據(jù)之一。
本指導(dǎo)原則旨在闡明患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的定義、分類，和基于患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的適用范圍、科學(xué)考量、與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通等，為申辦者如何運(yùn)用患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)支持上市注冊(cè)申請(qǐng)及全生命周期的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供參考。
本指導(dǎo)原則僅代表藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考藥物國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和其他已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。
二、一般原則
藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估一般應(yīng)基于一系列有效性和安全性證據(jù)?？煽康幕颊唧w驗(yàn)數(shù)據(jù)可作為獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的證據(jù)之一，用于發(fā)現(xiàn)未滿足的臨床需求、識(shí)別目標(biāo)患者群體、確認(rèn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要素、確定終點(diǎn)評(píng)估的臨床意義、評(píng)估患者的獲益偏好及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的接受度等。
PED在獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的適用性及適用范圍，取決于PED的類型、采集目的、研究設(shè)計(jì)、收集場(chǎng)景、數(shù)據(jù)質(zhì)量、對(duì)結(jié)果的可解釋性等。一般而言，使用方法學(xué)合理的（methodologically-sound）和適合目的（fit-for-purpose）的收集工具獲得的PED，可以為獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供直接證據(jù)。所謂方法學(xué)合理性，即保證用于收集和分析PED的方法和過(guò)程是嚴(yán)格的、穩(wěn)健的，并遵守科學(xué)上既定的原則和最佳實(shí)踐方法；所謂適合目的，即研究設(shè)計(jì)、患者群體和研究方法的選擇與該數(shù)據(jù)的預(yù)期用途之間相匹配。當(dāng)PED作為關(guān)鍵性證據(jù)（或之一）支持獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，需要提前與審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通，確保數(shù)據(jù)通過(guò)預(yù)先設(shè)計(jì)的研究收集，該研究有預(yù)先設(shè)定的研究方案和分析計(jì)劃，并確保納入樣本的代表性、數(shù)據(jù)采集的規(guī)范性，以及數(shù)據(jù)的可靠性、完整性和科學(xué)性。
PED的收集過(guò)程是動(dòng)態(tài)的、逐步深入的。在藥物立項(xiàng)和早期臨床階段，PED數(shù)據(jù)多為定性的，收集內(nèi)容多針對(duì)患者對(duì)于疾病和現(xiàn)有治療的觀點(diǎn)。伴隨著研發(fā)的深入，PED的收集可加入定量的方法，逐漸聚焦到患者對(duì)于特定藥物預(yù)期獲益的觀點(diǎn)，包括獲益和風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡。當(dāng)藥品上市后，可根據(jù)需要不斷收集真實(shí)世界中藥品使用的PED，用以達(dá)到將患者獲益最大化和風(fēng)險(xiǎn)最小化的最終目標(biāo)。
三、患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的分類
患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的分類方法多樣。根據(jù)PED的來(lái)源，可分為申辦方收集、或非申辦方收集。根據(jù)PED的收集方法，可分為預(yù)先設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)、患者偏好研究、自然病史研究、訪談、問(wèn)卷、專家咨詢、患者交流會(huì)議總結(jié)等。PED的數(shù)據(jù)性質(zhì)包括定性、半定量或定量。PED在獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的主要用途，包括臨床結(jié)局評(píng)估（clinical outcome assessment, COA）、對(duì)獲益和/或風(fēng)險(xiǎn)的患者偏好信息（patient preference information，PPI），以及其它對(duì)于疾病及治療的見(jiàn)解、需求或優(yōu)先關(guān)注等。以下分別介紹COA和PPI相關(guān)內(nèi)容。
(一)臨床結(jié)局評(píng)估（COA）
臨床結(jié)局評(píng)估（clinical outcome assessment, COA）是來(lái)自患者及其照護(hù)者、醫(yī)生或其他評(píng)估人員，用于評(píng)價(jià)患者個(gè)體感受、功能或生存狀態(tài)的評(píng)估工具或手段，通常需要主觀評(píng)估過(guò)程而非直接的事實(shí)呈現(xiàn)。COA的評(píng)估維度包括癥狀、日常功能、總體健康狀態(tài)、生活質(zhì)量及滿意度等。根據(jù)報(bào)告者類型或評(píng)估方法，基于COA的臨床終點(diǎn)可分為四種類型，包括患者報(bào)告結(jié)局（patient-reported outcome，PRO）、臨床醫(yī)生報(bào)告結(jié)局（clinician reported outcome，ClinRO）、觀察者報(bào)告結(jié)局（observer-reported outcome，ObsRO）和功能結(jié)局（performance outcome，PerfO）。
PRO是直接由患者本人報(bào)告的健康狀況的測(cè)量，未經(jīng)醫(yī)生或其他人的外部修正和解釋。PRO工具通常包括問(wèn)卷調(diào)查、數(shù)字評(píng)分表或患者日志等。例如，使用 10 分制視覺(jué)模擬疼痛量表（visual analog scale, VAS）、健康調(diào)查簡(jiǎn)表（the 36-item short from health survey, SF-36）。ClinRO是專業(yè)醫(yī)護(hù)人員基于檢查或觀察到的患者疾病和健康狀態(tài)的測(cè)量結(jié)果，多涉及對(duì)于患者體征、行為或疾病相關(guān)的其他現(xiàn)象的臨床判斷或基于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的臨床判斷。例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病的嚴(yán)重活動(dòng)評(píng)分（SLEDAI-2K）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）。ObsRO是由在日常生活中照護(hù)者報(bào)告的患者健康狀況結(jié)果的測(cè)量。例如，兒童Dravet綜合征的癲癇發(fā)作頻率日記。PerfO是患者完成一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化的功能任務(wù)時(shí)，由經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)的人員或患者獨(dú)自評(píng)估的測(cè)量值。例如，步行速度測(cè)定（如6分鐘步行試驗(yàn)，6MWT）、記憶重現(xiàn)試驗(yàn)（如單詞回憶測(cè)驗(yàn)）或其他的認(rèn)知試驗(yàn)（如數(shù)字符號(hào)替換測(cè)驗(yàn)）等。
基于COA的臨床終點(diǎn)可作為評(píng)價(jià)臨床獲益的主要終點(diǎn)（單或復(fù)合終點(diǎn)）或預(yù)先定義的次要終點(diǎn)。臨床獲益定義為治療或干預(yù)措施對(duì)患者個(gè)體感受、功能或生存的改善。例如，遺傳性血管性水腫的臨床試驗(yàn)中可以采用基于復(fù)合視覺(jué)癥狀評(píng)估（Visual Symptom Assessment，VAS）評(píng)分的癥狀緩解時(shí)間作為主要終點(diǎn)。在骨髓纖維化適應(yīng)癥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，以影像學(xué)結(jié)果（脾體積縮?。┳鳛橹饕K點(diǎn)，并將患者日記采集的改良骨髓纖維化癥狀評(píng)分表（MFSAF）中的癥狀改善作為關(guān)鍵次要PRO終點(diǎn)。此外，安全性和風(fēng)險(xiǎn)的耐受性亦可通過(guò)COA來(lái)評(píng)估。例如，視覺(jué)癥狀評(píng)估問(wèn)卷 (Visual Symptom Assessment Questionnaire [VSAQ-ALK])是一項(xiàng)PRO工具，既用于評(píng)估與視力相關(guān)的癥狀，也被用作評(píng)估非小細(xì)胞肺癌的安全性結(jié)局，被撰寫(xiě)入在說(shuō)明書(shū)中。
(二)患者偏好信息
患者偏好信息（patient preference information，PPI）是指患者針對(duì)特定治療的不同臨床結(jié)局或其他特性的選擇意愿和接受程度的定性或定量的評(píng)估。在獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，PPI可以提供患者對(duì)于獲益的偏好和對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的容忍度。例如，詢問(wèn)接受不同治療的患者對(duì)特定療法的使用傾向（如對(duì)于外用、口服和注射藥物的使用傾向），或詢問(wèn)患者是否為了換取可能獲益而接受風(fēng)險(xiǎn)的意愿（如可接受生存質(zhì)量折損多少，以換取一定程度的生存時(shí)間延長(zhǎng)）。
在藥物研發(fā)的不同階段，PPI可能對(duì)于治療背景、終點(diǎn)選擇和動(dòng)態(tài)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等方面都有指導(dǎo)作用。PPI有助于明確獲益（即試驗(yàn)終點(diǎn)）對(duì)于患者的重要性，了解患者對(duì)于特定藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡，了解患者群體對(duì)于各種治療方案的選擇傾向和異質(zhì)性。
PPI在獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用，需充分考慮適應(yīng)癥背景、PPI對(duì)于適應(yīng)癥評(píng)估的價(jià)值、PPI的收集方法及收集的患者觀點(diǎn)代表性。對(duì)于以下幾種情況，在進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)需慎重考慮PPI是否確有價(jià)值：（1）藥物在療效明確的前提下，存在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)不確定性，而PPI提示患者愿意承受更高的風(fēng)險(xiǎn)以獲得可能的獲益；（2）受試人群中，不同患者對(duì)于最重要的獲益和/或風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)有較大差異；（3）患者觀點(diǎn)與醫(yī)療專業(yè)人員觀點(diǎn)不一致。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于療效不佳或存在嚴(yán)重安全性問(wèn)題的藥物，不能僅依據(jù)PPI進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
四、患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)支持獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
(一)獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要因素概述
獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡。獲益包括臨床獲益和其他方面的獲益（如用藥便利性、依從性等）；風(fēng)險(xiǎn)是指與藥物相關(guān)的不良事件和其他不利影響。
獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估從以下幾個(gè)方面進(jìn)行（見(jiàn)表1）：“治療背景分析”（疾病的發(fā)病情況、嚴(yán)重性與預(yù)后、現(xiàn)有可用療法的特點(diǎn)、未滿足臨床需求等）、具體藥物“獲益”和“風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)管理”。對(duì)上述每個(gè)方面均需要評(píng)估相關(guān)的證據(jù)（包括數(shù)據(jù)質(zhì)量和可信度）以及不確定因素及其潛在影響。最后，綜合有關(guān)藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)和不確定性，并結(jié)合疾病的嚴(yán)重程度和當(dāng)前未滿足的臨床需求，得出獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的具體結(jié)論。
表1. 以患者為中心的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架
(二)患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)支持獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
在獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，患者的體驗(yàn)數(shù)據(jù)可以為以下一系列考量指標(biāo)提供有用的信息，例如疾病的自然史、主要癥狀、對(duì)患者生活的影響、患者對(duì)治療的體驗(yàn)或?qū)ξ礉M足需求的看法、疾病管理的優(yōu)先次序、患者或相關(guān)照護(hù)者報(bào)告的結(jié)局、患者對(duì)治療方案或結(jié)局指標(biāo)的偏好等（詳見(jiàn)表1）。根據(jù)數(shù)據(jù)采集的目的、數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)質(zhì)量，PED的適用范圍和作用不盡相同。
1.藥物使用的治療背景
PED可以提供患者對(duì)于疾病影響及現(xiàn)有治療體驗(yàn)的觀點(diǎn)。例如，PED有助于更清晰地理解疾病對(duì)患者的影響，哪些癥狀和體征是患者最在意的、最困擾的、最影響日常生活質(zhì)量的；了解患者的疾病負(fù)擔(dān)和癥狀的影響。PED亦有助于了解目前可用治療方法對(duì)患者群體的醫(yī)療需求的滿足程度，以及對(duì)于新療法的需求程度，包括有效性、安全性、耐受性、便利性、可及性等。
對(duì)于影響發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀和臨床獲益的評(píng)價(jià)指標(biāo)尚未被充分知曉的疾病，PED數(shù)據(jù)亦有助于深入了解疾病的自然史。例如，某些罕見(jiàn)疾病的發(fā)病率低、表型復(fù)雜，且臨床診療有效性等方面的認(rèn)知有限，對(duì)新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和有效性評(píng)估帶來(lái)很大挑戰(zhàn)。作為疾病最有發(fā)言權(quán)的患者及其家屬，他們的體驗(yàn)和觀點(diǎn)可為疾病發(fā)生發(fā)展、疾病嚴(yán)重性、預(yù)后等方面的評(píng)估提供參考。
2.藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)
PED可以對(duì)臨床研究評(píng)估終點(diǎn)的臨床相關(guān)性、獲益和風(fēng)險(xiǎn)的臨床意義、風(fēng)險(xiǎn)的耐受度和接受性等角度提供患者觀點(diǎn)。
2.1 研究終點(diǎn)的臨床相關(guān)性
臨床獲益的描述通常包括有效性（如生存率、嚴(yán)重臨床結(jié)果的變化、癥狀的減輕、功能的改善）、效應(yīng)大?。╡ffect size）和相關(guān)的不確定性（如置信區(qū)間），治療效果在人群中的分布情況、療效持續(xù)時(shí)間等。對(duì)于有效性測(cè)量指標(biāo)的選擇，建議根據(jù)目前對(duì)于疾病的認(rèn)知以及已獲得的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，判斷臨床終點(diǎn)和測(cè)量指標(biāo)的臨床相關(guān)性，即是否為患者最在意或?qū)颊哂绊懽畲蟮呐R床指標(biāo)，或該測(cè)量指標(biāo)是否可預(yù)測(cè)臨床獲益。
對(duì)于以直接（或相對(duì)直接）測(cè)量臨床獲益（如癥狀的減輕、功能的改善、生存質(zhì)量的提高）為研究終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，可以選擇基于COA的終點(diǎn)指標(biāo)。該指標(biāo)如作為主要或關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)，應(yīng)充分說(shuō)明選擇依據(jù)，并提供COA數(shù)據(jù)的采集方式、度量性能（如信度、效度）、詳盡數(shù)據(jù)分析及結(jié)果判讀。
除臨床獲益外，其他方面的獲益（例如，用藥便利性、依從性等）亦可能成為患者的偏好，在獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中占有一定權(quán)重。
2.2 獲益和風(fēng)險(xiǎn)的臨床意義
臨床獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)除了考慮獲益程度和風(fēng)險(xiǎn)大小外，還需要探討這種程度和大小是否具有臨床意義、患者如何看待這些臨床意義等，這亦是以患者為中心的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要考量因素之一。
有臨床意義的最小差別（minimum clinically important difference, MCID）設(shè)定了具有臨床價(jià)值的獲益閾值，代表了患者認(rèn)為有價(jià)值的最小改善。在確定 MCID 時(shí)，應(yīng)充分考慮相關(guān)指南、專家共識(shí)等公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)；若暫無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，則需通過(guò)收集的PED設(shè)定有臨床意義的變化量，并與審評(píng)機(jī)構(gòu)及時(shí)溝通交流以達(dá)成共識(shí)。
當(dāng)組間顯示有意義的差異時(shí)，并不代表個(gè)體獲得有意義的臨床獲益。還需預(yù)設(shè)一個(gè)有臨床意義的患者個(gè)體內(nèi)的指標(biāo)變化閾值（clinically meaningful within-patient change），對(duì)患者是否達(dá)到治療目標(biāo)進(jìn)行判斷，該值可作為評(píng)價(jià)獲益的支持性證據(jù)。可選的方法包括錨定法、基于分布的方法等。
2.3風(fēng)險(xiǎn)的耐受度和接受度
在判斷藥物風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)考慮不良事件的嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率、可逆性和耐受性的特征，以及不良事件對(duì)藥物依從性的影響和潛在后果。PED可以是安全性結(jié)局本身（COA作為安全性終點(diǎn)），也可作為其它支持性證據(jù)，如風(fēng)險(xiǎn)知情情況（患者是否理解每種類型的風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性）、臨床重要性（患者認(rèn)為哪個(gè)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于生活的影響最大）、不良反應(yīng)的耐受性、以及風(fēng)險(xiǎn)管理措施對(duì)患者造成的負(fù)擔(dān)等。
患者偏好數(shù)據(jù)還可提供患者風(fēng)險(xiǎn)接受程度的信息，即基于臨床獲益的可能性，患者是否愿意接受可能的風(fēng)險(xiǎn)。例如，患有嚴(yán)重危及生命疾病的患者可能愿意承受更大的風(fēng)險(xiǎn)以換取特定的受益（如僅延長(zhǎng)生命幾個(gè)月）；而某些慢性疾病患者，現(xiàn)有治療方案可穩(wěn)定病情，患者已適應(yīng)所患疾病及其對(duì)日常生活的影響，與現(xiàn)有治療相比，對(duì)新治療方案可能會(huì)期待更大的受益，而不可承受較高的風(fēng)險(xiǎn)。
3.藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
當(dāng)藥物有明確的臨床獲益，且安全性特征良好、未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可判斷其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。
當(dāng)藥物有明確的臨床獲益、但存在安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需權(quán)衡獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，考慮是否有有效的風(fēng)險(xiǎn)管理措施可控制風(fēng)險(xiǎn)。
當(dāng)藥物存在潛在的嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)（如危及生命等）和/或可能的獲益有限時(shí)，獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估會(huì)具挑戰(zhàn)性。在這種情況下，符合特定目的且可靠的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)評(píng)估藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)將有所助益。整體人群的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是對(duì)臨床試驗(yàn)受試者的整體評(píng)價(jià)；而亞組評(píng)估是針對(duì)部分患者亞組的評(píng)估。當(dāng)整體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與亞組評(píng)估之間存在不一致時(shí)，需要仔細(xì)權(quán)衡來(lái)自兩部分的支持性數(shù)據(jù)，亦可納入患者的觀點(diǎn)。例如，經(jīng)評(píng)估藥物對(duì)整體適應(yīng)癥人群的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)獲益時(shí)，如果PED能夠幫助識(shí)別具有良好獲益風(fēng)險(xiǎn)比的亞組人群，則可在后續(xù)研發(fā)中以該人群為試驗(yàn)對(duì)象開(kāi)展研究，以證明藥物是否在該人群具有有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比。
(三)患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)支持藥物全生命周期的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
1.上市前研發(fā)階段
患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集和應(yīng)用是一個(gè)積累的過(guò)程。臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中，患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的不斷積累，用以指導(dǎo)更廣泛的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，從而支持藥物研發(fā)繼續(xù)/終止的決策。
早期收集的PED多以定性數(shù)據(jù)為主，可為獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和藥物開(kāi)發(fā)決策提供的信息包括發(fā)現(xiàn)未滿足的臨床需求、確定目標(biāo)患者群體、確定試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要素等。例如，臨床開(kāi)發(fā)早期收集的PED可以開(kāi)放式提問(wèn)的方式，了解疾病的自然病史、臨床實(shí)踐的偏好、患者亞群的差異等，從而識(shí)別未滿足的患者需求，確定目標(biāo)患者群體。
隨著PED的不斷積累，后期對(duì)于使用患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的范圍逐漸聚焦，方法逐漸定量化。例如，開(kāi)發(fā)定量的COA工具，以更直接地測(cè)量對(duì)患者最關(guān)注的臨床結(jié)局，并驗(yàn)證該工具的臨床相關(guān)性，確定有臨床意義的變化閾值；收集定量的患者偏好信息以判斷患者的使用意愿和對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的接受程度。這些后期收集的定量PED信息可作為臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)的直接證據(jù)或補(bǔ)充信息，支持動(dòng)態(tài)地評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)面臨重大開(kāi)發(fā)決策需要與審評(píng)機(jī)構(gòu)討論時(shí)，PED的收集與應(yīng)用也可作為與審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通交流的重要內(nèi)容之一。
2.上市后使用階段
藥品上市后使用期間，應(yīng)根據(jù)不斷積累的新信息（包括PED），重新評(píng)估藥品的獲益風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，從而決定是否采取相應(yīng)監(jiān)管措施，包括修改風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、增加上市后研究要求、說(shuō)明書(shū)變更或撤市等，以期將患者獲益最大化、將風(fēng)險(xiǎn)最小化。鼓勵(lì)上市后收集更多的PED，這類信息可以由申辦者為回應(yīng)特定的上市后要求為目的而收集，也可以通過(guò)申辦者、研究者或患者組織自愿發(fā)起的各類研究（如訪談、問(wèn)卷調(diào)研、患者使用偏好研究等）而收集。這些患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)既可以真實(shí)地向廣大患者、醫(yī)護(hù)人員和相關(guān)人員傳達(dá)反映患者關(guān)于藥物使用的體驗(yàn)和感受，也可以為獲益風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)態(tài)評(píng)估提供新證據(jù)。
五、溝通交流
當(dāng)申辦者計(jì)劃收集和利用患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)作為獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一部分時(shí)，鼓勵(lì)在這類研究的設(shè)計(jì)階段與審評(píng)機(jī)構(gòu)早期溝通，以獲得關(guān)于研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集和監(jiān)管是否符合要求的及時(shí)反饋。當(dāng)申辦者計(jì)劃采用PRO或其它COA作為確證性研究的主要或關(guān)鍵次要終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)及時(shí)溝通。另外，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，如果因?yàn)楦腜RO或其它COA而使臨床試驗(yàn)方案做出重大調(diào)整，應(yīng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)及時(shí)溝通。具體參見(jiàn)《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流辦法》《患者報(bào)告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（試行）》《以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。
六、結(jié)語(yǔ)
“以患者為中心”的研發(fā)理念應(yīng)貫穿于藥物研發(fā)的全生命周期。藥物研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)不斷收集和納入患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，以優(yōu)化藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，將完整臨床證據(jù)鏈與患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)全生命周期的獲益-風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)評(píng)估，并從患者的角度出發(fā)來(lái)評(píng)估藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)比。
本指導(dǎo)原則鼓勵(lì)申辦者或其他參與方積極收集患者觀點(diǎn)和體驗(yàn)，以加深對(duì)疾病的理解、增加對(duì)于藥物使用的認(rèn)識(shí)、以及患者對(duì)于獲益和風(fēng)險(xiǎn)的需求。PED支持藥物研發(fā)和評(píng)價(jià)目前尚處于探索階段，缺乏統(tǒng)一的分類方法、明確的研究路徑和應(yīng)用原則。國(guó)外已實(shí)行的措施需要結(jié)合我國(guó)的文化背景、患者接受度和中國(guó)實(shí)際情況等因素進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)本土化。對(duì)于本指導(dǎo)原則未能覆蓋的問(wèn)題，鼓勵(lì)申請(qǐng)人積極探索開(kāi)發(fā)和完善PED收集工具和分析方法，積極與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，在符合科學(xué)性并具有可操作性的原則下，增加對(duì)患者體驗(yàn)的關(guān)注，并將其應(yīng)用到以患者為中心的藥物研發(fā)和評(píng)價(jià)中。
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“以患者為中心”的藥物研發(fā)是指以患者需求為出發(fā)點(diǎn)、視患者為主動(dòng)參與者、以臨床價(jià)值為最終目的，該理念已成為當(dāng)前藥物研發(fā)的核心指導(dǎo)思想。為了指導(dǎo)以患者為中心的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，即不斷了解患者需求，在符合科學(xué)性的原則下將有意義的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)納入臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素的考量中，并充分關(guān)注受試者的感受，我中心起草了《以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，旨在闡明以患者為中心的臨床試驗(yàn)的一般原則、整體研發(fā)計(jì)劃、以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素和其他考量，為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供指引和參考。經(jīng)中心內(nèi)部討論，已形成征求意見(jiàn)稿。
我們誠(chéng)摯地歡迎社會(huì)各界對(duì)征求意見(jiàn)稿提出寶貴意見(jiàn)和建議，并及時(shí)反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月。
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國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
2022年8月9日
以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則
一、 引言
作為藥物臨床試驗(yàn)的受試者和醫(yī)療實(shí)踐的對(duì)象，患者對(duì)疾病狀態(tài)和治療有親身體會(huì)，可為藥物研發(fā)提供更貼近患者群體期望和有價(jià)值的信息。“以患者為中心”的藥物研發(fā)是指以患者需求為出發(fā)點(diǎn)、視患者為主動(dòng)參與者、以臨床價(jià)值為最終目的，該理念已成為當(dāng)前藥物研發(fā)的核心指導(dǎo)思想。監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在探索如何設(shè)計(jì)和實(shí)施“以患者為中心”的藥物臨床試驗(yàn)，并將患者需求納入藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系中。
患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)（patient experience data, PED）是指所有由患者端（但不限患者本人）提供的有關(guān)患者對(duì)疾病和治療的經(jīng)驗(yàn)、需求、觀點(diǎn)、偏好等信息。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中落實(shí)“以患者為中心”的理念，應(yīng)不斷了解患者需求，在符合科學(xué)性的原則下將有意義的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)納入臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素的考量中，充分體現(xiàn)患者的臨床獲益，并關(guān)注其參與臨床試驗(yàn)的感受，而不僅將患者視作按照方案被動(dòng)完成臨床試驗(yàn)的受試者。
本指導(dǎo)原則旨在闡明以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則，說(shuō)明以患者為中心的整體臨床研發(fā)計(jì)劃和試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵要素、如何收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及與審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通的重要內(nèi)容等，為申辦者在藥物臨床研發(fā)中落實(shí)以患者為中心的理念提供參考。
本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和其他已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。
二、 一般原則
以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，仍應(yīng)滿足臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則。建議同時(shí)參考ICH 系列指南和國(guó)家藥監(jiān)局出臺(tái)的《藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮指導(dǎo)原則》，以及針對(duì)特定疾病藥物研發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)原則等。從以患者為中心的角度出發(fā)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下原則：
1.將患者需求貫穿藥物研發(fā)全程
鼓勵(lì)申辦者從藥物研發(fā)早期開(kāi)始，在整個(gè)研發(fā)生命周期中持續(xù)傾聽(tīng)、吸收患者的觀點(diǎn)，根據(jù)實(shí)際需要收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，從而了解未滿足的臨床需求和重要的臨床結(jié)局。
2.體現(xiàn)患者需求的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
臨床試驗(yàn)的研究目的、目標(biāo)人群、對(duì)照選擇、安全有效性評(píng)價(jià)方法等要素的選擇，應(yīng)從患者的角度出發(fā)。在臨床試驗(yàn)中采用適用于目的（fit-for-purpose）的設(shè)計(jì)，將患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)納入到臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵要素的考量中。總體研究設(shè)計(jì)應(yīng)充分體現(xiàn)患者在身心感受、功能和生存狀態(tài)等方面的臨床獲益，從而為研發(fā)和監(jiān)管決策提供依據(jù)。
3.改善受試者體驗(yàn)、減輕受試者負(fù)擔(dān)
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮臨床試驗(yàn)受試者的感受，采用受試者易于接受的設(shè)計(jì)。在保障科學(xué)性的前提下，通過(guò)優(yōu)化臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)（例如：給藥方式與頻率安排，采樣/檢查時(shí)間點(diǎn)安排）和新技術(shù)、新方法或新型試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑ɡ邕h(yuǎn)程訪視），以此來(lái)提高臨床試驗(yàn)便利性、減輕受試者負(fù)擔(dān)，從而達(dá)到降低脫落率、提升臨床試驗(yàn)受試者代表性和依從性的目的。
需要強(qiáng)調(diào)的是，以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)于針對(duì)任何疾病的任何藥物、任何研發(fā)階段都是重要的原則。但整體臨床研發(fā)計(jì)劃、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要素與疾病特點(diǎn)、現(xiàn)有治療方法、目標(biāo)人群特點(diǎn)等因素有關(guān)，鼓勵(lì)申辦者結(jié)合具體情況與審評(píng)機(jī)構(gòu)及時(shí)、充分溝通。
三、 以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮
（一）以患者為中心的臨床整體研發(fā)計(jì)劃
在清晰的以終為始的整體研發(fā)計(jì)劃中，貫穿以患者為中心的思想。重要的是，從臨床實(shí)踐中挖掘特定疾病未滿足的臨床需求，根據(jù)已有信息，在充分調(diào)研的基礎(chǔ)上評(píng)估是否需要開(kāi)展收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究以及研究?jī)?nèi)容，以解決臨床研發(fā)中重要的科學(xué)問(wèn)題。例如，對(duì)于某些發(fā)病率低、表型復(fù)雜、臨床診療認(rèn)知有限的罕見(jiàn)疾病，鼓勵(lì)在開(kāi)展藥物研發(fā)之初，先對(duì)擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥開(kāi)展臨床調(diào)研和疾病自然史研究。
在整體研發(fā)計(jì)劃中采取階段性的研究決策考慮和動(dòng)態(tài)調(diào)整。比如，為了支持在關(guān)鍵研究階段入選人群范圍更接近臨床目標(biāo)人群（在某個(gè)成人與兒童共患適應(yīng)癥的成人研究中同時(shí)納入12歲以上青少年、在某個(gè)可能合并有肝腎功能不全的目標(biāo)適應(yīng)癥的研究中納入肝腎功能不全受試者等等），需要在早期階段，結(jié)合臨床需求和藥物特點(diǎn)，完成相應(yīng)的非臨床和臨床研究。再比如，擬用于后期的臨床結(jié)局評(píng)估工具（包括有效性和安全性）應(yīng)在早期階段完成探索和驗(yàn)證。
在符合科學(xué)性的原則下，優(yōu)化臨床研發(fā)策略，從而提高研發(fā)效率。例如基于成人數(shù)據(jù)的兒科適應(yīng)癥外推、建模模擬輔助藥物研發(fā)、適應(yīng)性設(shè)計(jì)等，避免不必要的患者暴露。
（二）收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究
1.患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)收集的對(duì)象
患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集對(duì)象取決于試驗(yàn)藥物的研究目的。研究目的決定了目標(biāo)人群的詳細(xì)特征，如疾病特征、治療手段、治療引起的并發(fā)癥等因素，應(yīng)據(jù)此設(shè)計(jì)合適且詳盡的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)收集對(duì)象的入排標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)盡可能提高數(shù)據(jù)收集對(duì)象的代表性。論證代表性的重要因素包括：人口學(xué)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)特征（不同年齡、性別、種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)）、文化背景和語(yǔ)言、教育程度（不同的閱讀、書(shū)寫(xiě)水平以及敘述能力、計(jì)算能力）、臨床特征（疾病嚴(yán)重程度、癥狀和/或功能性影響、合并癥、生理和認(rèn)知能力）等。同時(shí)，應(yīng)關(guān)注抽樣方法和樣本量是否能保證足夠的代表性。
2.患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的內(nèi)容
申辦者應(yīng)主要關(guān)注以下內(nèi)容的收集：患者對(duì)疾病的看法（患者最關(guān)注的癥狀、對(duì)生命質(zhì)量的影響）、患者對(duì)于現(xiàn)有治療的看法（可及性、安全有效方面的局限性、依從性）、未滿足的臨床需求、患者對(duì)于潛在治療的預(yù)期獲益和可接受的風(fēng)險(xiǎn)、患者參與藥物臨床試驗(yàn)的負(fù)擔(dān)及參與藥物研發(fā)的方式等。
3.收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究方法
在確定了數(shù)據(jù)收集的對(duì)象和內(nèi)容的基礎(chǔ)上，根據(jù)研究目的選擇適宜的定性、定量或二者混合的研究方法。定性方法一般包括深度訪談、觀察性研究、開(kāi)放性提問(wèn)、視頻及音頻調(diào)研、社交媒體及患者組織聲音收集等；定量方法通常包括問(wèn)卷調(diào)查等使用結(jié)構(gòu)化工具生成的數(shù)據(jù)、自然病史研究等。如需研究多種背景、不同因素之間的影響，可能需要運(yùn)用定量及定性方法的混合研究，例如首先通過(guò)問(wèn)卷對(duì)患者進(jìn)行調(diào)研，了解他們對(duì)疾病或病癥的體驗(yàn)，然后再進(jìn)行深度訪談以獲得更多信息。
臨床研發(fā)早期的患者體驗(yàn)研究可以開(kāi)放式問(wèn)題為主，幫助確定后續(xù)研究中更聚焦的問(wèn)題范圍和評(píng)估工具。調(diào)研問(wèn)題的設(shè)計(jì)應(yīng)避免不完整、誘導(dǎo)式或不清晰的提問(wèn)，避免在同一提問(wèn)中包含多個(gè)問(wèn)題。在收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，優(yōu)先考慮直接獲取患者本人的陳述，而對(duì)于特殊人群可采用適當(dāng)?shù)难芯糠椒?，例如，通過(guò)圖畫(huà)或游戲的形式來(lái)獲取兒童患者群體的體驗(yàn)，通過(guò)看護(hù)者觀察到的患者行為來(lái)反映無(wú)法自我報(bào)告的患者群體的體驗(yàn)。對(duì)于不同文化背景的人群，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)恼Z(yǔ)言，注意文化差異對(duì)溝通的影響。
更多關(guān)于收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的建議可參考《組織患者參與藥物研發(fā)的一般考慮指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》。
（三）以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素
1.以患者需求為導(dǎo)向的研究目的
臨床試驗(yàn)的本質(zhì)是提出重要科學(xué)問(wèn)題并通過(guò)適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)來(lái)回答這些問(wèn)題（ICH E8-R1）。在確定研究目的時(shí)，需考慮疾病的自然史、試驗(yàn)藥物的治療目標(biāo)、患者偏好信息等。例如，治療慢性膽汁淤積性肝病的藥物一般以改善疾病進(jìn)展為目的；但是該疾病常伴有瘙癢癥狀，嚴(yán)重瘙癢顯著影響患者的生活質(zhì)量，在這種情況下，以瘙癢癥狀作為目標(biāo)適應(yīng)癥進(jìn)行新藥研發(fā)，也可為患者帶來(lái)臨床獲益。早期研究收集的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以為后期臨床試驗(yàn)選擇貼近患者需求的研究目的提供支持。
2.選擇合適的目標(biāo)人群
在藥品研發(fā)過(guò)程中，申辦者應(yīng)當(dāng)結(jié)合疾病特點(diǎn)、藥物作用機(jī)制、已知安全性特征、現(xiàn)有治療等，納入獲益-風(fēng)險(xiǎn)比最優(yōu)的受試者，并從各方面促進(jìn)受試者人群的代表性。一方面，納入最有可能從試驗(yàn)中獲益的受試者，以保障受試者的權(quán)益。例如，對(duì)于缺乏有效的后線治療手段的疾病，若試驗(yàn)藥物療效尚不明確，則后線治療患者較一線治療患者更有可能從中獲益。再比如，若作用機(jī)制或已有數(shù)據(jù)表明，試驗(yàn)藥物在生物標(biāo)志物陽(yáng)性的患者中有明顯的療效，而在標(biāo)志物陰性的患者中療效較小甚至沒(méi)有療效，則標(biāo)志物陽(yáng)性的患者最有可能從試驗(yàn)中獲益；而在用于富集受試者的標(biāo)志物把握度不足、標(biāo)志物陰性受試者的治療手段受限的情況下，也可考慮納入標(biāo)志物陰性患者。另一方面，不應(yīng)沒(méi)有任何科學(xué)理由地排除特定人群，包括兒童、老年人、孕婦、器官功能損傷的患者等。前瞻性地積累必要的支持性數(shù)據(jù)，可以避免在后期臨床試驗(yàn)中對(duì)研究人群不必要的限制。例如，對(duì)于可能合并肝功能不全的慢性肝病適應(yīng)癥、或疾病本身常會(huì)對(duì)患者肝功能產(chǎn)生影響的罕見(jiàn)疾病，在前期肝功能損害研究數(shù)據(jù)支持的前提下，在后期臨床試驗(yàn)中納入肝功能不全受試者。對(duì)于預(yù)期在老年人中廣泛應(yīng)用的藥物，在前期數(shù)據(jù)證明沒(méi)有額外風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，臨床試驗(yàn)中應(yīng)納入足夠數(shù)量的老年患者，充分代表即將接受該藥物治療的人群。必要時(shí)可以考慮采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，預(yù)先設(shè)置調(diào)整入排標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)機(jī)。也可以在有效性終點(diǎn)的主要分析中使用較窄的人群作為分析集，而在次要分析中使用更寬的人群。
申辦者應(yīng)采用多種方式促進(jìn)受試者多樣性的實(shí)現(xiàn)，包括但不限于：設(shè)置充分的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)制以保護(hù)受試者安全，采用易于被患者接受的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施方式以減輕受試者參與臨床試驗(yàn)的負(fù)擔(dān)，加強(qiáng)患者溝通與培訓(xùn)，在高度覆蓋目標(biāo)人群的地區(qū)選擇研究中心等。更多建議可參考《以患者為中心的臨床試驗(yàn)實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》。
3.選擇對(duì)于受試者最佳的對(duì)照
臨床試驗(yàn)中的對(duì)照組選擇應(yīng)充分保障受試者權(quán)益，維護(hù)受試者的療效，符合倫理原則。由于公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案會(huì)不斷修訂，預(yù)期適當(dāng)?shù)膶?duì)照組選擇將隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化。因此，建議在結(jié)合患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，選擇當(dāng)前臨床實(shí)踐中最佳且可及的治療的基礎(chǔ)上，關(guān)注其他可用治療，以及未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)治療需求的動(dòng)態(tài)變化，前瞻性地選擇對(duì)照組?？傮w而言，應(yīng)避免將次優(yōu)治療作為對(duì)照，影響受試者的治療選擇。若在臨床試驗(yàn)開(kāi)展過(guò)程中，目標(biāo)適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生變化，應(yīng)及時(shí)告知受試者，保障受試者充分了解其它可選擇的治療手段，并保障患者自主選擇是否退出試驗(yàn)的權(quán)利。
4.基于臨床結(jié)局評(píng)估的有效性評(píng)價(jià)
以患者為中心的有效性評(píng)價(jià)，不應(yīng)僅關(guān)注試驗(yàn)藥物對(duì)于生存時(shí)長(zhǎng)、客觀指標(biāo)的改善，而應(yīng)當(dāng)同時(shí)關(guān)注患者身心感受、功能狀態(tài)和生存狀態(tài)的獲益?？梢允褂没谂R床結(jié)局評(píng)估（clinical outcome assessment, COA）的有效性評(píng)價(jià)方法，在臨床試驗(yàn)中收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)。
4.1 臨床結(jié)局評(píng)估（COA）的定義
COA是來(lái)自患者及其照護(hù)者、醫(yī)生或其他評(píng)估人員，用于評(píng)價(jià)患者個(gè)體感受、功能或生存狀態(tài)的評(píng)估工具或手段，通常需要主觀評(píng)估過(guò)程而非直接的事實(shí)呈現(xiàn)。根據(jù)不同報(bào)告者，COA分為醫(yī)生報(bào)告結(jié)局（ClinRO）、患者報(bào)告結(jié)局（PRO）、觀察者報(bào)告結(jié)局（ObsRO），還包括基于測(cè)試評(píng)估患者表現(xiàn)的功能結(jié)局（PerfO）；具體可參考《以患者為中心的臨床試驗(yàn)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》。例如，使用數(shù)字評(píng)分量表（Numeric Rating Scale，NRS）或語(yǔ)言評(píng)分量表（Verbal Rating Scale，VRS）來(lái)評(píng)價(jià)患者的癥狀嚴(yán)重程度，使用六分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）來(lái)測(cè)量患者的運(yùn)動(dòng)能力，使用心血管事件相關(guān)住院頻率來(lái)評(píng)估心血管事件帶來(lái)的影響等。
在臨床試驗(yàn)中使用COA評(píng)估關(guān)注的結(jié)局時(shí)，要基于COA測(cè)量的變量（例如COA分?jǐn)?shù)）進(jìn)行精確定義，用作臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)，從而通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析來(lái)回答特定的研究問(wèn)題。對(duì)終點(diǎn)指標(biāo)的精確定義一般包括具體的評(píng)估類型、評(píng)估時(shí)間點(diǎn)、評(píng)估方法以及其他相關(guān)信息（比如將個(gè)體的多項(xiàng)評(píng)估整合的方法）。例如：特應(yīng)性皮炎患者通常有顯著的主觀癥狀，在臨床試驗(yàn)中可使用評(píng)估主觀癥狀的某量表來(lái)評(píng)價(jià)癥狀的嚴(yán)重程度，而基于量表評(píng)分所精確定義的“第12周某量表評(píng)分的得分較基線改變的平均值”可作為評(píng)價(jià)有效性的終點(diǎn)指標(biāo)之一。
4.2 基于COA的有效性終點(diǎn)的定位
根據(jù)前期收集的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)合研究目的、目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病機(jī)制、藥物作用機(jī)理及臨床定位等因素，綜合考慮是否在關(guān)鍵試驗(yàn)中采用基于COA的主要終點(diǎn)、共同主要終點(diǎn)或關(guān)鍵次要終點(diǎn)，還是僅作為探索性終點(diǎn)。COA的度量性能對(duì)于COA用于主要或共同主要終點(diǎn)的情景尤為重要。對(duì)于不同疾病，基于COA的終點(diǎn)定位可能有不同考量，并且可能隨著對(duì)于疾病認(rèn)知的深入和已有治療手段的解決程度而改變。因此，應(yīng)結(jié)合具體情況與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論。一般而言，對(duì)于患者的功能、生存狀態(tài)影響較大的疾病，可能選擇基于COA的主要終點(diǎn)或共同主要終點(diǎn)。此外，在評(píng)價(jià)藥物對(duì)于患者生存時(shí)長(zhǎng)的改善時(shí)，可以將生存時(shí)長(zhǎng)和其他重要的臨床事件同時(shí)作為共同主要終點(diǎn)或納入復(fù)合終點(diǎn)。而有些疾病已建立實(shí)驗(yàn)室檢查或其他客觀指標(biāo)作為替代指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)臨床療效，這種場(chǎng)景下，可能通過(guò)患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)提供其他背景信息或支持性數(shù)據(jù)。尤其對(duì)于需要長(zhǎng)期使用的藥物，當(dāng)同類產(chǎn)品的臨床特征相似時(shí)，COA可以為評(píng)估整體獲益提供更多依據(jù)。
表1 不同應(yīng)用場(chǎng)景下COA的定位舉例
DIBSS-C=Diary for Irritable Bowel Syndrome Symptoms-Constipation
4.3 選擇適用于目的的COA
考慮利用現(xiàn)有的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)資源，充分挖掘已有的COA，分析是否能夠滿足需求，應(yīng)關(guān)注COA開(kāi)發(fā)的歷史細(xì)節(jié)，將其用于最初開(kāi)發(fā)的場(chǎng)景、直接用于新的場(chǎng)景、或經(jīng)過(guò)改良后用于新的場(chǎng)景。例如，罕見(jiàn)疾病往往需要更敏感的測(cè)量工具來(lái)量化疾病特征，在其它多個(gè)治療領(lǐng)域適用的COA可能并不適用于某些罕見(jiàn)疾病。因此，申辦者應(yīng)考慮驗(yàn)證、慎重應(yīng)用在其他患者群體中開(kāi)發(fā)的COA。若尚無(wú)可用的COA，可考慮開(kāi)發(fā)新的COA。
明確定義COA的評(píng)估內(nèi)容，包括概念、維度和條目及其相互之間的關(guān)系。建議評(píng)估與目標(biāo)疾病相關(guān)的核心癥狀/體征，關(guān)注疾病核心癥狀/體征所產(chǎn)生的影響，在必要的情況下可包括多個(gè)維度、多個(gè)條目。例如：IBS-C患者通常被排便相關(guān)腸道癥狀（如腹瀉、難以排出的硬便、里急后重）和腹部癥狀（如腹脹和腹部不適）所困擾?；诖?，COA工具DIBSS-C以核心癥狀“IBS-C癥狀的嚴(yán)重程度”作為所評(píng)估的概念，包含“排便相關(guān)癥狀”和“腹部癥狀”兩個(gè)維度，前者包括排便頻率、糞便硬度、里急后重、排便困難4個(gè)條目，后者包括腹痛、腹部不適、腹脹3個(gè)條目。
根據(jù)預(yù)期評(píng)估的內(nèi)容和應(yīng)用場(chǎng)景選擇適當(dāng)?shù)腃OA類型。對(duì)于有癥狀或功能障礙的病癥，一般采用PRO評(píng)估，因?yàn)樗鼈兲峁┝嘶颊吒惺芎凸δ荏w驗(yàn)的直接證據(jù)。然而，當(dāng)患者不能提供自我報(bào)告時(shí)，往往需要基于觀察體征、事件的報(bào)告或反映病人感受和功能的行為的報(bào)告（例如，ClinRO，ObsRO），不鼓勵(lì)由其他人代替患者從患者視角進(jìn)行報(bào)告的間接測(cè)量方法。在需要臨床判斷來(lái)解釋觀察結(jié)果的情況下，應(yīng)該使用ClinRO評(píng)估，例如評(píng)估斑塊型銀屑病的銀屑病皮損面積及嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）。PerfO測(cè)量可用于通過(guò)一項(xiàng)或一系列的標(biāo)準(zhǔn)化任務(wù)，以標(biāo)準(zhǔn)化的方式評(píng)估患者的功能（例如：運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能等）。
對(duì)于患者的癥狀和/或功能狀態(tài)有較大異質(zhì)性的疾病（例如，很多罕見(jiàn)疾病表型復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣化），可能涉及不止一個(gè)相關(guān)的臨床結(jié)局，在臨床試驗(yàn)中有不同的評(píng)估方法，包括：（1）對(duì)于多個(gè)維度的COA，可采用共同終點(diǎn)/復(fù)合終點(diǎn)的形式，例如，以“同時(shí)達(dá)到癥狀緩解和內(nèi)鏡緩解（達(dá)到臨床緩解）的受試者比例”作為潰瘍性結(jié)腸炎的療效指標(biāo)；遺傳性血管性水腫患者的癥狀緩解通過(guò)復(fù)合VAS評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)，定義為非喉部發(fā)作的3種癥狀（腹痛、皮膚疼痛、皮膚水腫）和喉部發(fā)作的5種癥狀（皮膚腫脹、皮膚疼痛、腹部疼痛、吞咽困難和聲音改變）。這種情況下，應(yīng)注意控制I類錯(cuò)誤。（2）使用多維度響應(yīng)者指數(shù)（multidomain responder index，MDRI)方法將不同受試者不同的基于COA的終點(diǎn)結(jié)果轉(zhuǎn)化為單個(gè)的二分類事件終點(diǎn)。（3）個(gè)體化的終點(diǎn)，即在同一個(gè)臨床試驗(yàn)中，不同的患者可能有不同的終點(diǎn)測(cè)量，通常是描述性的探索性終點(diǎn)。例如，在醫(yī)療實(shí)踐中，對(duì)于重癥患者，醫(yī)生可能根據(jù)每個(gè)患者的病理生理學(xué)等特征，為每個(gè)患者制定個(gè)性化的治療和護(hù)理目標(biāo)。構(gòu)建個(gè)體化終點(diǎn)的過(guò)程應(yīng)該是標(biāo)準(zhǔn)化的，結(jié)果評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該在不同的中心和患者之間保持一致。（4）不同COA類型的匯總評(píng)分，例如，在兒童試驗(yàn)中使用PRO和ObsRO相結(jié)合的形式。（5）相同COA工具的不同收集形式的匯總評(píng)分，例如來(lái)自電子設(shè)備、紙質(zhì)、訪談的信息。
4.4 其他考慮
為解釋COA終點(diǎn)的結(jié)果，申辦者應(yīng)提出適當(dāng)?shù)拈撝担ɡ?，分?jǐn)?shù)變化的范圍），以體現(xiàn)目標(biāo)人群中具有臨床意義的個(gè)體水平的變化，而不僅是統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性。這一閾值的大小同樣需要以相關(guān)指南、專家共識(shí)等公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。
評(píng)估COA的度量性能包括其信度、內(nèi)容/結(jié)構(gòu)效度以及檢測(cè)變化的能力，對(duì)于已建立或重新開(kāi)發(fā)的COA都很重要，尤其對(duì)于COA用于主要終點(diǎn)或共同主要終點(diǎn)的情況。探索性研究是檢查COA度量性能的最佳時(shí)機(jī)，從而更好地選擇和/或完善COA以便將其帶入關(guān)鍵試驗(yàn)。
試驗(yàn)方案中應(yīng)預(yù)先明確定義COA的要素，包括概念、COA 測(cè)量工具、計(jì)量方式、終點(diǎn)類型和有臨床意義的閾值等。
5.在安全性監(jiān)測(cè)中納入患者體驗(yàn)
藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)是患者選擇藥物時(shí)考慮的重要因素之一。在前期收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究中，可以了解患者對(duì)于特定不良反應(yīng)的看法和耐受程度，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中重點(diǎn)收集患者關(guān)注、耐受度較差從而影響其依從性的事件，尤其對(duì)于毒性較大、用藥療程長(zhǎng)的藥物。在適當(dāng)?shù)膱?chǎng)景下，也可使用COA評(píng)估試驗(yàn)藥物的安全性和耐受性。例如，在評(píng)價(jià)治療慢性腎病貧血藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，納入主要心血管不良事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）作為安全性終點(diǎn)。關(guān)注癥狀性不良事件的評(píng)估（如惡心、疼痛等），可以選擇PRO測(cè)量，以直接反映患者的感受。例如，使用SF-36健康調(diào)查簡(jiǎn)表、流調(diào)中心用抑郁自評(píng)量表（center for epidemiologic studies depression scale，CES-D）等評(píng)估接受抗HIV感染聯(lián)合治療患者的神經(jīng)精神反應(yīng)和睡眠情況等。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)體現(xiàn)有效的風(fēng)險(xiǎn)管理，以保障受試者安全。尤其對(duì)于特殊人群、安全性風(fēng)險(xiǎn)較高的人群，必要時(shí)考慮針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，包括完善必要的評(píng)估檢查，在給藥和隨訪過(guò)程中設(shè)置適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)項(xiàng)目與頻率，以及針對(duì)性的預(yù)防/處理方法和隨訪計(jì)劃等。例如，肝腎功能損傷患者，可能需要試驗(yàn)藥物的劑量調(diào)整，以及設(shè)置更嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)計(jì)劃和停藥標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于HIV感染患者，需要充分、動(dòng)態(tài)評(píng)估其免疫功能等。
（四）早期與審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通
為更好地開(kāi)展以患者為中心的臨床試驗(yàn)，在藥物研發(fā)過(guò)程中，申辦者應(yīng)積極與審評(píng)機(jī)構(gòu)就重大問(wèn)題進(jìn)行溝通交流。應(yīng)關(guān)注以下要點(diǎn)：
1.關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)應(yīng)用COA的合理性與可行性
申辦者應(yīng)在藥物研發(fā)的早期確定是否計(jì)劃在其臨床試驗(yàn)中使用COA，并與審評(píng)機(jī)構(gòu)討論COA 應(yīng)用策略。通過(guò)前期收集的患者偏好數(shù)據(jù)和其他信息，或探索性階段的COA初步評(píng)估結(jié)果，論證COA作為關(guān)鍵試驗(yàn)主要終點(diǎn)的合理性和可行性。鼓勵(lì)申辦者盡早向?qū)徳u(píng)機(jī)構(gòu)提供COA的關(guān)鍵信息，在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)開(kāi)始前得到審評(píng)機(jī)構(gòu)反饋，包括預(yù)期用途和試驗(yàn)終點(diǎn)的描述、COA評(píng)估工具（當(dāng)前的草案版本，或?qū)⒃谂R床試驗(yàn)中實(shí)施的最終版本）、COA的評(píng)估內(nèi)容、支持內(nèi)容效度的證據(jù)和支持其他度量性能的證據(jù)、COA的評(píng)分信息和評(píng)分解釋等。
2.開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證COA
申辦者應(yīng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通以下關(guān)鍵問(wèn)題：（1）COA是否適用于預(yù)期用途。應(yīng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)充分溝通目標(biāo)疾病的特征，說(shuō)明計(jì)劃使用COA評(píng)估的內(nèi)容。（2）COA是否能有效且可靠地評(píng)估與臨床相關(guān)、對(duì)患者重要的指標(biāo)。應(yīng)說(shuō)明COA的預(yù)期應(yīng)用場(chǎng)景，包括研究階段、試驗(yàn)藥物的預(yù)期獲益和風(fēng)險(xiǎn)、目標(biāo)人群、對(duì)照組選擇、試驗(yàn)終點(diǎn)等。（3）COA數(shù)據(jù)是否能以一種準(zhǔn)確、可解釋的、不產(chǎn)生誤導(dǎo)性（即定義明確）的方式呈現(xiàn)。應(yīng)當(dāng)向?qū)徳u(píng)機(jī)構(gòu)提供對(duì)COA度量性能的評(píng)估，包括證實(shí)COA的內(nèi)容效度和結(jié)構(gòu)效度、信度和檢測(cè)變化的能力等。
四、 結(jié)語(yǔ)
本指導(dǎo)原則重點(diǎn)闡述了如何將“以患者為中心”的理念落實(shí)到整個(gè)臨床研發(fā)階段的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中。應(yīng)將患者需求貫穿藥物研發(fā)全程，通過(guò)調(diào)研評(píng)估開(kāi)展收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究及研究?jī)?nèi)容，并采用體現(xiàn)患者需求的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。同時(shí)，在臨床試驗(yàn)中改善受試者體驗(yàn)、減輕受試者負(fù)擔(dān)。
現(xiàn)階段，落實(shí)以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能存在一定的困難與挑戰(zhàn)，患者意見(jiàn)是否能夠被充分表達(dá)且被采納和執(zhí)行的環(huán)境及措施尚未完全成熟，國(guó)外已實(shí)行的措施需要結(jié)合我國(guó)的文化背景、患者接受度等因素逐步推進(jìn)，實(shí)現(xiàn)符合中國(guó)國(guó)情的以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于本指導(dǎo)原則未能覆蓋的問(wèn)題，鼓勵(lì)申請(qǐng)人積極探索可行的方法，積極與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，在符合科學(xué)性的原則下，開(kāi)展以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)。未來(lái)也將不斷地完善和補(bǔ)充本指導(dǎo)原則，進(jìn)一步深入、具體地展開(kāi)討論相關(guān)話題。
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“以患者為中心”的藥物研發(fā)是指以患者需求為出發(fā)點(diǎn)、視患者為主動(dòng)參與者、以臨床價(jià)值為最終目的，該理念已成為當(dāng)前藥物研發(fā)的核心指導(dǎo)思想。為了實(shí)施更加患者可及、友好、便利的臨床試驗(yàn)，藥品審評(píng)中心組織起草了《以患者為中心的臨床試驗(yàn)實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則》的征求意見(jiàn)稿。
我們誠(chéng)摯歡迎社會(huì)各界對(duì)征求意見(jiàn)稿提出寶貴意見(jiàn)和建議，并及時(shí)反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月。
您可將意見(jiàn)發(fā)到中心聯(lián)系人的郵箱。
聯(lián)系人：錢(qián)思源 趙聰
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國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
2022年8月9日
以患者為中心的臨床試驗(yàn)實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則
一、 引言
作為藥物臨床試驗(yàn)的受試者和醫(yī)療實(shí)踐的對(duì)象，患者對(duì)疾病狀態(tài)和治療有親身體會(huì)，可為藥物研發(fā)提供更貼近患者群體期望、有價(jià)值的信息。“以患者為中心”的藥物研發(fā)是指以患者需求為出發(fā)點(diǎn)、視患者為主動(dòng)參與者、以臨床價(jià)值為最終目的，該理念已成為當(dāng)前藥物研發(fā)的核心指導(dǎo)思想。各國(guó)審評(píng)機(jī)構(gòu)均在探索如何設(shè)計(jì)和實(shí)施“以患者為中心”的藥物臨床試驗(yàn)，并將患者的需求納入到藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系中。
患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)（patient experience data, PED）是指所有由患者端（但不僅限于患者本人）提供的有關(guān)患者對(duì)疾病和相關(guān)治療的經(jīng)驗(yàn)、需求、觀點(diǎn)和偏好等信息。以患者為中心的臨床試驗(yàn)實(shí)施，重視患者在實(shí)施過(guò)程中的體驗(yàn)，在合規(guī)且可行的范圍內(nèi)提高患者參與臨床試驗(yàn)的便利度、減輕患者參與臨床試驗(yàn)的負(fù)擔(dān)，實(shí)施更加患者可及、患者友好、貼近真實(shí)診療場(chǎng)景的臨床試驗(yàn)。
本指導(dǎo)原則旨在闡明，如何實(shí)施以患者為中心的臨床試驗(yàn)，包括一般原則、受試者招募、知情同意、訪視、給藥、安全性監(jiān)測(cè)與報(bào)告、數(shù)據(jù)采集、監(jiān)查、報(bào)銷和補(bǔ)償?shù)拳h(huán)節(jié)中的考慮及其他注意事項(xiàng)，提出實(shí)施以患者為中心的臨床試驗(yàn)時(shí)，可能會(huì)面臨的風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)考量。
本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和其他已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。
二、 一般原則
臨床試驗(yàn)實(shí)施應(yīng)嚴(yán)格遵循GCP的基本原則，即保護(hù)受試者權(quán)益和安全及保證數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學(xué)、真實(shí)、可靠。在實(shí)施以患者為中心的試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下三個(gè)方面。
1.改善受試者體驗(yàn)、減輕受試者負(fù)擔(dān)
以患者為中心的臨床試驗(yàn)實(shí)施，旨在力求改善受試者體驗(yàn)，減輕受試者負(fù)擔(dān)，貼近真實(shí)診療實(shí)踐。可根據(jù)研究人群、研究藥物和試驗(yàn)的特點(diǎn)，采取可靠的新技術(shù)、新方法，實(shí)施新型臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ健＠?，去中心化臨床試驗(yàn)（Decentralized Clinical Trial, DCT）指以患者為中心的，不局限于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)，場(chǎng)景可選的新型臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ健?/span>
2.受試者安全和權(quán)益的保護(hù)
在改善患者體驗(yàn)、減輕患者負(fù)擔(dān)而采用一些新技術(shù)、新方法、新模式時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其可能引入的對(duì)受試者安全和權(quán)益損害的額外風(fēng)險(xiǎn)，例如采用數(shù)字化技術(shù)伴隨的安全性風(fēng)險(xiǎn)及個(gè)人隱私泄露風(fēng)險(xiǎn)。
3. 保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量
同樣，在采用一些新技術(shù)、新方法、新模式改善患者體驗(yàn)、減輕患者負(fù)擔(dān)時(shí)，也應(yīng)關(guān)注可能帶來(lái)的對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量的挑戰(zhàn)和影響。例如，遠(yuǎn)程訪視的方式下所采集的數(shù)據(jù)是否可以保證其真實(shí)性、可靠性和完整性；當(dāng)數(shù)據(jù)來(lái)自不同來(lái)源時(shí)，如何保證所采集數(shù)據(jù)的一致性、完整性及可溯源性，以及如何進(jìn)行評(píng)估和分析。
三、 臨床試驗(yàn)實(shí)施中的考慮
（一）整體實(shí)施計(jì)劃的考慮
為避免盲目追求實(shí)施新技術(shù)、新方法、新模式，在開(kāi)始實(shí)施臨床試驗(yàn)之前，研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)充分探討采用的合理性和必要性，避免為研究帶來(lái)額外的負(fù)擔(dān)而影響了試驗(yàn)的開(kāi)展。可根據(jù)受試者人群特點(diǎn)、疾病特點(diǎn)、試驗(yàn)特點(diǎn)、藥物類型、現(xiàn)有條件和不確定因素，以及患者的接受度來(lái)進(jìn)行探討。對(duì)于所采用的新技術(shù)、新方法、新模式，應(yīng)對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分的評(píng)估和論證。
臨床試驗(yàn)實(shí)施中可以完全采用新模式，也可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)（而非全部）中采用新模式。在某些特定情況下，在提供新技術(shù)、新方法、新模式的同時(shí)也可提供傳統(tǒng)方式作為選擇。
在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，應(yīng)基于不斷積累的PED，對(duì)實(shí)施模式進(jìn)行必要的調(diào)整。鼓勵(lì)申辦者在實(shí)施前及實(shí)施過(guò)程中，就所采用的技術(shù)或方式及時(shí)與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。
（二）試驗(yàn)實(shí)施具體環(huán)節(jié)中的考慮
1.基于患者需求的招募
應(yīng)盡可能的讓有需求的受試者發(fā)現(xiàn)合適的臨床試驗(yàn)，并保證基于潛在受試者的需求和最佳獲益風(fēng)險(xiǎn)考慮而入組。
為了讓有需求的受試者發(fā)現(xiàn)合適的臨床試驗(yàn)，可以考慮采用互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)招募、基于患者信息大數(shù)據(jù)的智能化招募等方式。采用互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)招募時(shí)應(yīng)考慮不經(jīng)常上網(wǎng)的人群的需求，確保不會(huì)導(dǎo)致招募人群產(chǎn)生選擇偏倚。招募內(nèi)容避免具有煽動(dòng)性和誘導(dǎo)性。采用基于患者信息大數(shù)據(jù)的智能化招募等方式時(shí)，對(duì)潛在受試者的數(shù)據(jù)來(lái)源和使用應(yīng)符合相關(guān)法律法規(guī)，篩選和招募的數(shù)據(jù)范圍以及這些數(shù)據(jù)可共享的范圍應(yīng)提前明確。受試者個(gè)人信息應(yīng)進(jìn)行一定程度的去標(biāo)識(shí)處理，避免受試者隱私泄露，保證數(shù)據(jù)安全。
不論采用何種方式的招募，均應(yīng)基于潛在受試者最佳獲益風(fēng)險(xiǎn)考慮而入組，關(guān)注對(duì)于入排標(biāo)準(zhǔn)的研判，避免為了加快入組速度，而入組獲益風(fēng)險(xiǎn)比不佳的受試者。
2. 患者易于接受的知情同意
知情同意為保障受試者權(quán)益的重要環(huán)節(jié)。應(yīng)從受試者角度出發(fā)，采用受試者易于接受的內(nèi)容和方式，保證受試者充分理解臨床試驗(yàn)中的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，并自愿做出選擇和決定。
為了使受試者充分理解知情同意的內(nèi)容，保障受試者的權(quán)益，可考慮采用電子知情的方式，例如，可根據(jù)受試者特點(diǎn)選擇視頻講解等多媒體方式。為了滿足受試者需求，不受限于時(shí)間和場(chǎng)所，可考慮采用遠(yuǎn)程知情的方式。
當(dāng)試驗(yàn)采用電子知情或遠(yuǎn)程知情方式時(shí)，為了避免不熟悉電子方式的受試者（例如，老年人群）的權(quán)益受損，應(yīng)提前對(duì)受試者進(jìn)行充分說(shuō)明，也可同時(shí)提供傳統(tǒng)方式供受試者選擇。當(dāng)采用遠(yuǎn)程知情方式時(shí)，研究者應(yīng)關(guān)注與潛在受試者的實(shí)時(shí)溝通，保證其在遠(yuǎn)程條件下充分理解內(nèi)容。同時(shí)應(yīng)保證知情同意過(guò)程和所產(chǎn)生信息的保密性。電子或遠(yuǎn)程知情同意的記錄應(yīng)留存并可溯源。
對(duì)于臨床試驗(yàn)所采用的新技術(shù)、新方法（例如數(shù)字醫(yī)療技術(shù)[Digital Health Technology, DHT]）的使用方式、獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在知情同意中充分告知。為了保證個(gè)人隱私數(shù)據(jù)得到保護(hù)，應(yīng)在知情同意中告知其技術(shù)或方法所采集的受試者數(shù)據(jù)可被訪問(wèn)的權(quán)限及可被訪問(wèn)的時(shí)間范圍。為了避免受試者的權(quán)益受到損害，對(duì)未來(lái)可能用于目前臨床試驗(yàn)之外的使用范圍和可能的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采用泛知情的形式充分告知，并征得其同意，同時(shí)需告知受試者即使不同意泛知情，也不會(huì)影響受試者的診療。此外，當(dāng)這些技術(shù)或方法出現(xiàn)更新或數(shù)據(jù)采集范圍出現(xiàn)變更時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行新的知情同意過(guò)程。
3. 場(chǎng)景可選的訪視
臨床試驗(yàn)中的訪視包括診療、樣本采集、檢查檢驗(yàn)、輸注給藥等內(nèi)容，是采集受試者真實(shí)可靠的有效性和安全性數(shù)據(jù)的重要環(huán)節(jié)。應(yīng)在合規(guī)且可行的范圍內(nèi)，為受試者減輕負(fù)擔(dān)、提供便利、改善受試者的體驗(yàn)。
在考慮訪視的內(nèi)容時(shí)，為了減輕受試者的負(fù)擔(dān)，應(yīng)基于受試者特點(diǎn)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)等因素，合理安排每次訪視的時(shí)間點(diǎn)和內(nèi)容。在考慮訪視的方式時(shí)，在可以保證受試者的權(quán)益和安全、可保證訪視所產(chǎn)生數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、可溯源的情況下，可以考慮提供一些場(chǎng)景可選的訪視方式，例如受試者家中上門(mén)訪視或居住地附近醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行訪視等，提高受試者對(duì)訪視的可及性，并提供便利。方案中應(yīng)清晰闡明對(duì)于哪些訪視、在何種情況下可以采用可選的訪視方式。對(duì)每次訪視方式的安排應(yīng)具有充分的合理性。
采用電話、視頻等方式進(jìn)行遠(yuǎn)程訪視時(shí)，應(yīng)關(guān)注遠(yuǎn)程條件下受試者的權(quán)益和安全得到保護(hù)。例如，應(yīng)保證受試者在遠(yuǎn)程條件下也可得到合適的治療和護(hù)理；研究者應(yīng)關(guān)注遠(yuǎn)程條件下受試者的安全性事件監(jiān)測(cè)，提前對(duì)安全性事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估并建立應(yīng)急處理計(jì)劃。為了數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性，診療過(guò)程及所產(chǎn)生數(shù)據(jù)需要被恰當(dāng)、如實(shí)、完整記錄。如采用遠(yuǎn)程訪視平臺(tái)，應(yīng)在經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的遠(yuǎn)程視頻平臺(tái)開(kāi)展。
采用上門(mén)訪視或居住地附近訪視的方式時(shí)，為了保證受試者的安全及數(shù)據(jù)的科學(xué)、真實(shí)、可靠，應(yīng)確保該醫(yī)療機(jī)構(gòu)，包括其設(shè)備和人員，均經(jīng)過(guò)了相應(yīng)評(píng)估和資質(zhì)認(rèn)可，可執(zhí)行臨床試驗(yàn)相關(guān)職責(zé)和功能。操作人員應(yīng)由研究者授權(quán)，且具有相應(yīng)專業(yè)資質(zhì)并接受了培訓(xùn)。不論何種訪視方式，其診療及檢查檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)及時(shí)傳輸給研究者以進(jìn)行充分的評(píng)估，避免受試者承擔(dān)不必要的風(fēng)險(xiǎn)。此外，應(yīng)確保患者的隱私被有效保護(hù)，防止個(gè)人信息和數(shù)據(jù)被泄露，確保該訪視原始數(shù)據(jù)的保存及可溯源。
當(dāng)檢查檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)自不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)時(shí)，可能會(huì)影響數(shù)據(jù)結(jié)果的質(zhì)量和一致性，應(yīng)予以特別關(guān)注。應(yīng)結(jié)合數(shù)據(jù)的重要性、風(fēng)險(xiǎn)、數(shù)據(jù)結(jié)果精確度要求等（例如作為療效結(jié)果的影像學(xué)檢查結(jié)果為關(guān)鍵數(shù)據(jù)、要求數(shù)據(jù)結(jié)果精確度高），結(jié)合研究方案及研究者評(píng)估意見(jiàn)確認(rèn)是否接受非研究中心數(shù)據(jù)。如在家中或居住地附近進(jìn)行采樣后需進(jìn)行運(yùn)輸，運(yùn)輸過(guò)程中應(yīng)保證所采集樣本的質(zhì)量。樣本采集的過(guò)程及其管理需遵循現(xiàn)行相關(guān)法律法規(guī)的要求。
4.藥物直達(dá)患者
以患者為中心的給藥和治療中，應(yīng)盡量減輕受試者的負(fù)擔(dān)，為受試者提供便利，使治療更加回歸真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐，同時(shí)關(guān)注其用藥安全性和依從性。
對(duì)于一些可口服的藥物或可在家自行給藥的藥物，可以考慮采用藥物直達(dá)患者（Direct to Patient, DTP）的方式，將研究藥物直接配送至受試者端，并在受試者根據(jù)方案服藥之后將剩余藥物收回。對(duì)于一些靜脈輸注的藥物等需要醫(yī)護(hù)人員操作的藥物，在特定情況下，可以通過(guò)DTP方式結(jié)合上門(mén)訪視的方式，在受試者家中進(jìn)行治療給藥（可參考“訪視”部分）。在考慮是否采用DTP方式時(shí)，除了一般考慮要素之外，還應(yīng)考慮研究藥物的安全性特征（例如安全性特征是否明確、出現(xiàn)SAE風(fēng)險(xiǎn)的大?。?、存儲(chǔ)條件、給藥條件（例如，是否需要提前在無(wú)菌環(huán)境配置）、受試者地理位置等。
采用DTP方式時(shí)，首先應(yīng)關(guān)注受試者的安全性風(fēng)險(xiǎn)。研究者應(yīng)根據(jù)每個(gè)受試者的情況，保證受試者充分了解如何服用藥物及如何存儲(chǔ)藥物，尤其對(duì)于性質(zhì)復(fù)雜、需要額外操作的研究藥物。為了降低受試者出現(xiàn)AE未及時(shí)處理而導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)，研究者應(yīng)提前告知受試者并保證其充分理解可能出現(xiàn)的安全性事件（例如過(guò)敏反應(yīng)）及相應(yīng)的應(yīng)對(duì)計(jì)劃。
采用DTP方式時(shí)，也應(yīng)關(guān)注受試者依從性降低帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。建議研究者對(duì)受試者定期進(jìn)行隨訪，并計(jì)數(shù)返還的藥物數(shù)量，以保證受試者持續(xù)的按照要求服用藥物。此外，采用DTP方式時(shí)，還應(yīng)對(duì)研究藥物的質(zhì)量進(jìn)行全流程的控制，保證藥品在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過(guò)程中的質(zhì)量，例如運(yùn)輸過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行溫度控制、應(yīng)保證受試者熟悉了解藥物在家中的保存條件和規(guī)范等。
5. 采集來(lái)自患者的數(shù)據(jù)
1）患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)（PED）的采集
PED為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供重要的科學(xué)依據(jù)（請(qǐng)參考《以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》、《以患者為中心的臨床試驗(yàn)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指導(dǎo)原則》）。在以患者為中心的臨床試驗(yàn)實(shí)施中，應(yīng)完整、如實(shí)、有效地采集PED，并將其及時(shí)反饋幫助優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)?；颊呖梢蕴峁?duì)疾病和治療的需求和體驗(yàn)等PED，也可能在具體試驗(yàn)中提供用作有效性或安全性評(píng)價(jià)的臨床結(jié)局評(píng)估（Clinical Outcome Assessment, COA）。
對(duì)于提供患者需求和體驗(yàn)信息的PED的收集研究，可能會(huì)采集患者的額外個(gè)人信息，應(yīng)關(guān)注過(guò)程中采集的患者個(gè)人隱私數(shù)據(jù)的去標(biāo)識(shí)及保護(hù)。對(duì)于收集PED的研究的其他注意事項(xiàng)，請(qǐng)參考《以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》、《組織患者參與藥物研發(fā)的一般考慮指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》。
對(duì)于提供患者有效性或安全性評(píng)價(jià)信息的COA，實(shí)施過(guò)程中有如下考量點(diǎn)。首先，COA的評(píng)估頻率及評(píng)估持續(xù)時(shí)間應(yīng)與疾病或癥狀的自然過(guò)程、研究目的、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間相符。評(píng)估時(shí)間點(diǎn)等流程設(shè)計(jì)應(yīng)合理，盡量減少受試者的負(fù)擔(dān)，同時(shí)可通過(guò)設(shè)置提醒和補(bǔ)填等功能，以減少數(shù)據(jù)缺失。其次，可根據(jù)疾病適應(yīng)癥及人群特點(diǎn)，選擇合適的COA方式（紙質(zhì)或電子）、設(shè)備及版本。在特定情況下，可在提供電子COA的基礎(chǔ)上提供紙質(zhì)COA供受試者選擇。最后，應(yīng)保證COA結(jié)果均由具有相應(yīng)資質(zhì)的研究人員進(jìn)行評(píng)估。
電子化COA（eCOA）具有可采集實(shí)時(shí)、真實(shí)的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄容易等優(yōu)勢(shì)，可以結(jié)合可穿戴設(shè)備或移動(dòng)電子平臺(tái)（如手機(jī)app）實(shí)施，為受試者提供便利。經(jīng)評(píng)估，可由紙質(zhì)COA轉(zhuǎn)至電子化COA，轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)實(shí)施有效的方法測(cè)試兩種管理模式的測(cè)量等效性。所采用的電子設(shè)備應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，所采集的eCOA數(shù)據(jù)應(yīng)符合紙質(zhì)COA的要求，應(yīng)確保滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于記錄保存、維護(hù)和訪問(wèn)的要求。此外，應(yīng)保護(hù)所采集受試者的隱私數(shù)據(jù)。
2）數(shù)字醫(yī)療技術(shù)（Digital health technologies，DHT）的應(yīng)用
數(shù)字醫(yī)療是把現(xiàn)代計(jì)算機(jī)技術(shù)、信息技術(shù)應(yīng)用于整個(gè)醫(yī)療過(guò)程的一種新型的現(xiàn)代化醫(yī)療方式，可應(yīng)用移動(dòng)醫(yī)療（例如移動(dòng)/可穿戴設(shè)備）或遠(yuǎn)程監(jiān)護(hù)（智能檢測(cè)/監(jiān)測(cè)設(shè)備）對(duì)受試者信息（包括實(shí)時(shí)的體征、用藥依從性等）進(jìn)行遠(yuǎn)程收集。應(yīng)用遠(yuǎn)程DHT設(shè)備可直接收集來(lái)自受試者真實(shí)生活中的更加全面而多維的數(shù)據(jù)，減少了人工輸入的流程，采集到的數(shù)據(jù)質(zhì)量較高。
在選擇DHT時(shí)，應(yīng)選擇適合目的（fit-for-purpose），適合受試者使用的DHT，需考慮的因素包括疾病特征、研究人群（包括研究人群的教育、語(yǔ)言、技術(shù)能力等）、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、DHT的特征等。此外，還應(yīng)考慮是否可使用受試者自己的DHT(例如，連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)儀)和/或通用計(jì)算平臺(tái)(例如手機(jī)、平板電腦)收集數(shù)據(jù)。
DHT使用前申辦者需對(duì)臨床研究過(guò)程中涉及的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，對(duì)數(shù)據(jù)的初始輸入和任何后續(xù)更改要保持稽查軌跡。臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，也需要對(duì)DHT方法應(yīng)用進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證及可用性研究，例如通過(guò)檢查確認(rèn)DHT可以在目的人群中恰當(dāng)?shù)卦u(píng)估臨床事件或特征(如步數(shù)或心率)。
DHT的使用，可能會(huì)給受試者帶來(lái)額外的臨床風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌踩詼y(cè)試，以評(píng)估DHT的物理特征可能引起的損傷風(fēng)險(xiǎn)(例如，腕帶阻斷血液供應(yīng)，皮膚刺激等)。使用DHT采集數(shù)據(jù)前，還應(yīng)進(jìn)行受試者身份識(shí)別（面部/指紋/身份證等），確保設(shè)備采集的數(shù)據(jù)為受試者本人。為了充分保護(hù)受試者的個(gè)人隱私數(shù)據(jù)，應(yīng)確保數(shù)據(jù)安全保障措施到位。
DHT的采用，應(yīng)關(guān)注對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量帶來(lái)的影響，應(yīng)保證所采集自患者的數(shù)據(jù)的可溯源性。采用DHT時(shí)，如使用不同設(shè)備或技術(shù)平臺(tái)（包括患者自己的移動(dòng)設(shè)備）收集數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮數(shù)據(jù)和結(jié)果的一致性。DHT和通用計(jì)算平臺(tái)的錯(cuò)誤(如涉及電池、傳感器等)可能會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失或損壞，應(yīng)制定相應(yīng)應(yīng)急計(jì)劃。DHT設(shè)備和技術(shù)平臺(tái)也可能進(jìn)行更新迭代，對(duì)數(shù)據(jù)一致性和結(jié)果分析帶來(lái)挑戰(zhàn)。
在提交審評(píng)機(jī)構(gòu)的DHT相關(guān)資料中，申辦者應(yīng)描述DHT的基本信息，包括DHT的相關(guān)物理特征，數(shù)據(jù)輸出，以及DHT如何采集臨床事件或感興趣的特征的信息（例如使用脈搏儀來(lái)計(jì)數(shù)心跳)。應(yīng)描述與可用性相關(guān)的特征（如DHT如何佩戴、操作和充電），以及如何控制訪問(wèn)DHT或從DHT收集的數(shù)據(jù)，以確保隱私和安全。申辦者還需對(duì)數(shù)據(jù)管理的信息進(jìn)行描述，包括數(shù)據(jù)的收集、存儲(chǔ)、傳輸和歸檔，以證明臨床研究過(guò)程中數(shù)據(jù)采集的完整性和一致性。
6. 及時(shí)的安全性監(jiān)測(cè)和報(bào)告
安全性監(jiān)測(cè)和報(bào)告為保證受試者安全的重要一環(huán)。通過(guò)紙質(zhì)日記卡讓受試者自行采集安全性事件信息，并在下次現(xiàn)場(chǎng)隨訪時(shí)與研究者溝通的方式，通常依從性較低，且采集到的數(shù)據(jù)有限?？梢钥紤]采用一些數(shù)字化的技術(shù)和平臺(tái)（例如通過(guò)受試者的手機(jī)app或遠(yuǎn)程訪視平臺(tái)）和/或數(shù)字醫(yī)療技術(shù)（例如可穿戴設(shè)備），可以對(duì)受試者的安全性進(jìn)行實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)及報(bào)告，使受試者更方便的上報(bào)安全性事件，提高依從性，采集更為實(shí)時(shí)且真實(shí)的安全性數(shù)據(jù)，并直接傳遞給研究者。
采用這些技術(shù)時(shí)，應(yīng)關(guān)注可能會(huì)帶來(lái)的額外的安全性風(fēng)險(xiǎn)。研究者可以通過(guò)平臺(tái)實(shí)時(shí)接收受試者的安全性信息（例如AE），但研究者會(huì)綜合考慮研究藥物的安全性特征、團(tuán)隊(duì)資源等，合理安排對(duì)這些報(bào)告的查看頻率并進(jìn)行處理。因此研究者接收和評(píng)估受試者的安全性信息，會(huì)存在一些時(shí)間上的延遲。為了避免研究者未及時(shí)查看而導(dǎo)致受試者承受安全性風(fēng)險(xiǎn)，研究者應(yīng)提前明確告知受試者這種情況，并告知受試者在何種情況下（例如出現(xiàn)SAE時(shí)），受試者可以直接聯(lián)系研究者（例如，通過(guò)電話）。此外，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重事件（例如SAE）時(shí)，該平臺(tái)應(yīng)建立機(jī)制，保證可以通過(guò)觸發(fā)機(jī)制直接聯(lián)系研究者，可以使其在規(guī)定時(shí)限內(nèi)查看評(píng)估并報(bào)告給申辦者。最后，通過(guò)技術(shù)和平臺(tái)收集的受試者的個(gè)人信息，應(yīng)予以充分保護(hù)。
7. 遠(yuǎn)程監(jiān)查
監(jiān)查為臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理活動(dòng)中的重要部分。遠(yuǎn)程監(jiān)查是指由申辦者工作人員或代表在實(shí)施臨床研究的中心之外的地方，主要通過(guò)源文件查閱的方式，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行審查。目前很多臨床試驗(yàn)實(shí)施采用數(shù)字化系統(tǒng)和平臺(tái)，采集到的源數(shù)據(jù)以電子形式儲(chǔ)存，為實(shí)施遠(yuǎn)程監(jiān)查提供了可能。
考慮是否采用遠(yuǎn)程監(jiān)查的方式，以及對(duì)供查閱的源數(shù)據(jù)建立遠(yuǎn)程訪問(wèn)權(quán)限時(shí)，應(yīng)綜合考慮其必要性和合理性，包括考慮受試者電子源數(shù)據(jù)是否可及、遠(yuǎn)程監(jiān)查與現(xiàn)有系統(tǒng)、平臺(tái)及流程的兼容性、研究團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)和可承受的負(fù)擔(dān)等條件而決定。盲目開(kāi)展遠(yuǎn)程監(jiān)查可能為研究中心帶來(lái)不必要的負(fù)擔(dān)，且無(wú)法達(dá)到有效監(jiān)查的目的。
采用遠(yuǎn)程監(jiān)查時(shí)首要關(guān)注的是，受試者個(gè)人信息的保護(hù)以及數(shù)據(jù)的安全性。為了保護(hù)個(gè)人信息及防止數(shù)據(jù)泄露，對(duì)來(lái)自各種電子化系統(tǒng)（例如醫(yī)院病歷系統(tǒng)）的源數(shù)據(jù)進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)查時(shí)，應(yīng)對(duì)源數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)加密或去標(biāo)識(shí)化的措施，并對(duì)各個(gè)系統(tǒng)的訪問(wèn)權(quán)限、訪問(wèn)范圍（如僅可訪問(wèn)參與臨床試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)、僅具有可讀功能）等進(jìn)行規(guī)定。同樣，為了保證數(shù)據(jù)安全，遠(yuǎn)程監(jiān)查中所使用的遠(yuǎn)程監(jiān)查平臺(tái)，應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并設(shè)置登錄驗(yàn)證流程，以保證進(jìn)入遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)訪問(wèn)源數(shù)據(jù)的人員的身份。遠(yuǎn)程監(jiān)查員應(yīng)在保密性好且安全的網(wǎng)絡(luò)環(huán)境下進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)查。此外，使用遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)的人員需要經(jīng)過(guò)相應(yīng)的培訓(xùn)，所有監(jiān)查記錄應(yīng)完整留存。
8. 受試者的報(bào)銷和補(bǔ)償
對(duì)受試者因參與臨床試驗(yàn)而產(chǎn)生的實(shí)際花費(fèi)和支出應(yīng)當(dāng)予以報(bào)銷，其金額應(yīng)當(dāng)與支出相同。對(duì)受試者參與臨床試驗(yàn)花費(fèi)的時(shí)間和給其帶來(lái)的不便，應(yīng)當(dāng)給予補(bǔ)償，其補(bǔ)償方式、數(shù)額和計(jì)劃需要通過(guò)倫理審查并體現(xiàn)在知情同意書(shū)中。除現(xiàn)金補(bǔ)償外，也可考慮其它符合患者需求的多種補(bǔ)償形式。申辦者和研究者應(yīng)當(dāng)及時(shí)兌付給予受試者的報(bào)銷和補(bǔ)償。
為了實(shí)現(xiàn)“及時(shí)兌付”，切實(shí)保障受試者的權(quán)益，受試者補(bǔ)償和報(bào)銷，可考慮選擇結(jié)合新技術(shù)的支付方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。如采用新的支付方式，應(yīng)符合現(xiàn)行法律法規(guī)，特別關(guān)注個(gè)人信息的保護(hù)。
四、 其他注意事項(xiàng)
(一) 加強(qiáng)多方溝通
1. 加強(qiáng)與受試者的溝通
與受試者建立良好信任關(guān)系為進(jìn)行以患者為中心的試驗(yàn)實(shí)施的基石，當(dāng)采用遠(yuǎn)程方式時(shí)（例如遠(yuǎn)程訪視），應(yīng)尤其關(guān)注建立良好的醫(yī)患關(guān)系。和受試者的溝通及對(duì)受試者的關(guān)懷應(yīng)貫穿試驗(yàn)的全過(guò)程，應(yīng)及時(shí)聽(tīng)取受試者的聲音，了解受試者的需求。
2. 加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)各方的溝通
應(yīng)加強(qiáng)申辦者、研究者、CRO之間的溝通，基于實(shí)施中實(shí)時(shí)采集的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)及時(shí)溝通并做出相應(yīng)試驗(yàn)調(diào)整或臨床決策。采用新技術(shù)、新方法、新模式時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)與授權(quán)的研究人員（例如進(jìn)行居住地訪視的醫(yī)護(hù)人員）之間的溝通，保證試驗(yàn)順利實(shí)施。當(dāng)出現(xiàn)安全性問(wèn)題時(shí)，應(yīng)及時(shí)和倫理委員會(huì)溝通。
3. 及時(shí)與審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通
采用一些新技術(shù)、新方法、新模式時(shí)，應(yīng)就使用目的、使用場(chǎng)景、基本信息、評(píng)估與驗(yàn)證數(shù)據(jù)、與傳統(tǒng)方式的對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及緩解措施等等，及時(shí)和審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。
(二) 教育和培訓(xùn)
1. 研究人員的培訓(xùn)
應(yīng)對(duì)參與試驗(yàn)的研究人員，尤其是針對(duì)所采用的新技術(shù)、新方法、新模式的使用方法、注意事項(xiàng)、潛在風(fēng)險(xiǎn)及處理等進(jìn)行培訓(xùn)。應(yīng)對(duì)授權(quán)的遠(yuǎn)程研究人員或居住地附近訪視的研究人員進(jìn)行教育和培訓(xùn)，保證其充分理解研究方案、實(shí)施操作及潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，也應(yīng)通過(guò)培訓(xùn)提高對(duì)患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)采集及反饋的重視。
2. 受試者的培訓(xùn)和教育
作為重要的試驗(yàn)參與方，應(yīng)提前對(duì)受試者進(jìn)行培訓(xùn)和教育。應(yīng)鼓勵(lì)受試者及時(shí)并如實(shí)表達(dá)對(duì)疾病和治療、臨床試驗(yàn)實(shí)施的意見(jiàn)和需求。應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行充分的教育和培訓(xùn)，使其充分理解臨床試驗(yàn)實(shí)施中所采用的新技術(shù)、新方法、新模式（例如試驗(yàn)中采用的eCOA、DHT）的具體使用方法、注意事項(xiàng)、數(shù)據(jù)的記錄和留存、獲益與潛在風(fēng)險(xiǎn)、出現(xiàn)安全性事件時(shí)的處理措施等內(nèi)容，保障患者的權(quán)益和安全，提高受試者依從性。
五、結(jié)語(yǔ)
以患者為中心是當(dāng)前藥物研發(fā)的核心理念。以患者為中心的臨床試驗(yàn)實(shí)施，旨在改善受試者的體驗(yàn)、減輕受試者參與臨床試驗(yàn)的負(fù)擔(dān)，可采用一些新技術(shù)、新方法、新模式，同時(shí)應(yīng)保證這一過(guò)程中受試者的權(quán)益和安全，以及數(shù)據(jù)的科學(xué)、真實(shí)、可靠。
實(shí)施過(guò)程中采用的很多新技術(shù)、新方法、新模式目前尚在不斷開(kāi)發(fā)和完善的過(guò)程中，有些尚需積累經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，其風(fēng)險(xiǎn)特征尚待明確。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，未來(lái)也會(huì)不斷出現(xiàn)新的技術(shù)和方法，及新的風(fēng)險(xiǎn)和不確定性，為臨床試驗(yàn)實(shí)施提出的新的困難和挑戰(zhàn)。
鼓勵(lì)各方繼續(xù)探索和開(kāi)發(fā)可支持以患者為中心的試驗(yàn)實(shí)施的新技術(shù)、新方法、新模式，同時(shí)建議各方持續(xù)對(duì)這些不斷涌現(xiàn)的新風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)估、管理，并及時(shí)與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通和交流。未來(lái)也將不斷地完善和補(bǔ)充本指導(dǎo)原則，進(jìn)一步深入、具體地開(kāi)展相關(guān)話題的討論。
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