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近期，東華大學(xué)紡織學(xué)院王璐教授和上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院趙金忠主任在科愛出版創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上聯(lián)合發(fā)表論著文章：具有動(dòng)態(tài)力學(xué)性能和空間適配性的再生過程匹配支架用于韌帶重建。本研究通過操控不同降解速率的纖維排布，創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了一種具有動(dòng)態(tài)力學(xué)性能和空間適配性的再生過程匹配支架，以調(diào)控膠原纖維重塑。

01、研究內(nèi)容簡介

韌帶再生是個(gè)復(fù)雜的過程，需要?jiǎng)討B(tài)力學(xué)性能和可調(diào)空間調(diào)控膠原重塑。目前可用移植物存在強(qiáng)度差、結(jié)構(gòu)致密、空間有限等問題，難以提供再生過程所需的力學(xué)支撐及內(nèi)部空間，阻礙組織浸潤與重塑，導(dǎo)致令人失望的重建成功率。將支架降解速率與組織再生過程在力學(xué)及空間特性上相匹配仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。本研究受韌帶愈合生理階段的啟發(fā)，通過操控具有不同降解速率的纖維排布，創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了一種具有動(dòng)態(tài)力學(xué)性能和空間適配性的再生過程匹配支架，以調(diào)控膠原纖維的沉積和重塑。所得支架具有仿生的纖維取向和三相力學(xué)行為，同時(shí)展現(xiàn)出優(yōu)異的強(qiáng)度及剛度。此外，隨著材料的逐漸降解，支架內(nèi)部空間從第6天開始增加，并在第24天保持穩(wěn)定，這與天然韌帶的細(xì)胞增殖和基質(zhì)沉積階段一致。體內(nèi)成熟的膠原纖維浸潤及增加的骨整合證實(shí)了動(dòng)態(tài)的力學(xué)性能和適配性的空間可促進(jìn)韌帶良好重塑，進(jìn)而在16周時(shí)維持了天然前交叉韌帶（ACL）67.65%的破壞載荷。本研究證明了動(dòng)態(tài)力學(xué)性能和適配性空間對組織再生的協(xié)同促進(jìn)效應(yīng)，有望為韌帶重建開辟新途徑。

圖1：支架設(shè)計(jì)與制作原理圖。（A）12錠編織機(jī)示意圖；（B）編織支架示意圖；（C）皮芯編織結(jié)構(gòu)截面圖；（D)芯層編織束；（E）芯層編織束截面圖；（F）支架梯度降解以適應(yīng)再生過程，促進(jìn)重建。

圖2：表觀形貌及理化表征。（A）支架的數(shù)碼照片；（B）支架的皮芯編織形態(tài)；（C）C1@1S6B的三維結(jié)構(gòu)和截面XRM圖像；（D）支架孔隙率；PPDO、PGCL、PGLA紗線的（E）XRD、（F）DSC、（G）TGA、（H）DTG圖。

支架的制備與表征：如圖2所示。PPDO、PGCL和PGLA均勻分布在支架的皮層和芯層束中。PPDO、PGCL和PGLA的軌跡位置沿支架軸向轉(zhuǎn)移，芯束和皮層的編織角分別為19.27 ~ 30.05°和33.85 ~ 40.81°，成功復(fù)制了天然ACL膠原纖維束的卷曲角度（15 - 45°）。支架的初始孔隙率為35.43 - 53.74%，為早期細(xì)胞粘附提供了位置。熱力學(xué)研究顯示，三種紗線具有良好的熱穩(wěn)定性。

圖3：力學(xué)性能。PPDO、PGCL和PGLA紗線三相力學(xué)性能（A）、極限斷裂強(qiáng)度（B）、剛度（C）；梯度降解支架三相力學(xué)性能（D）、極限斷裂強(qiáng)度（E）、剛度（F）；（G）500個(gè)周期內(nèi)的峰值負(fù)載變化；（H）加卸載循環(huán)曲線；（I）應(yīng)力松弛曲線；（J）500次循環(huán)期間的峰值負(fù)載衰減率(PLR)；（K）彈性恢復(fù)速率；（L）應(yīng)力松弛速率(SR)。

力學(xué)性能：如圖3所示。所制備的支架具有三相力學(xué)性能、優(yōu)異的抗拉強(qiáng)度和良好的剛度?？蛊谛阅鼙砻?，該支架能夠保持股骨和脛骨的相對位置，避免重建后早期疲勞失效。1S6B結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出良好的力學(xué)性能，C1和C2之間沒有顯著差異。為進(jìn)一步驗(yàn)證C1和C2的降解性能，選擇C1@1S6B和C2@1S6B兩種梯度降解支架（GDS）進(jìn)行體外加速降解試驗(yàn)。

圖4：支架體外降解性能。（A）C1@GDS和（B）C2@GDS的SEM圖像；在50℃的PBS緩沖液降解過程中支架（C）力學(xué)性能、（D）孔隙率、（E）吸水率、（F）質(zhì)量損失、（G）降解液pH、（H）重量平均分子量的變化。黃色、紅色和藍(lán)色箭頭分別表示PGLA、PGCL和PPDO紗線。

體外加速降解：如圖4所示。結(jié)果表明，梯度降解的速度允許支架在增殖期提供三維貫穿孔道，使自體組織長入，同時(shí)保持結(jié)構(gòu)完整性；在重塑期緩慢降解撤退，逐步將其承重負(fù)擔(dān)轉(zhuǎn)移到新生組織，促進(jìn)膠原纖維受力重塑。此外由于梯度降解支架降解時(shí)間的不同，降解產(chǎn)物累積釋放所造成的酸性環(huán)境得到改善。

圖5：細(xì)胞黏附與增殖。支架與rTSPCs共培養(yǎng)（A）8小時(shí)和（B）7天的黏附活性和增殖活性；（C）培養(yǎng)4天后細(xì)胞骨架形態(tài)。

細(xì)胞相容性：如圖5所示。培養(yǎng)4d、7d后，大鼠肌腱干細(xì)胞（rTSPCs）在GDS中細(xì)胞存活率高于對照組，說明支架的三維結(jié)構(gòu)為細(xì)胞增殖提供了更大的空間。培養(yǎng)7d后，C1@GDS和C2@GDS細(xì)胞活力保持在80-90%，表明支架具有良好的細(xì)胞相容性。

圖6：大鼠皮下植入。（A）皮下植入術(shù)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；大鼠皮下包埋21天的（B）H&E染色圖像、（C）炎癥半定量、（D）Masson染色圖像、（E）膠原浸潤半定量。

大鼠皮下植入：如圖6所示。皮下植入顯示了GDS具有良好的生物相容性。GDS有效緩解酸性降解產(chǎn)物集中釋放引起的慢性炎癥反應(yīng)。更重要的是，在逐漸降解的GDS中發(fā)現(xiàn)了膠原纖維，說明梯度降解結(jié)構(gòu)在韌帶再生中具有組織誘導(dǎo)潛能。

圖7：韌帶重建模型-炎癥反應(yīng)。（A）韌帶重建時(shí)間軸示意圖；（B）再生ACL的大體形態(tài)；（C）H&E染色圖像；（D）組織與支架之間界面寬度的量化；（E）4周的CD68（紅色）和CD3（橙色）免疫熒光染色。

圖8：韌帶重建模型-膠原沉積與重塑。（A）Masson染色圖像；（B）PSR染色圖像；（C）膠原浸潤半定量；（D）膠原纖維的雙折射圖像；（E）Ⅰ型膠原蛋白半定量。

圖9：韌帶重建模型-骨整合、生物力學(xué)性能。（A）重建16周的股骨和脛骨隧道橫切面的Micro-CT圖像；（B）平均骨隧道面積的定量分析；（C）BV/TV值；（D）ACL重建術(shù)后4、8和16周股骨-脛骨復(fù)合體的失效載荷、（E）極限斷裂強(qiáng)度（UTS）、（F）剛度（Stiffness）和（G）模量（Modulus）。

兔韌帶重建模型：圖7-9所示，評估GDS的組織再生情況。大體觀察顯示，在4周時(shí)，GDS支架表面出現(xiàn)了明顯的孔，這是由于PGLA和PGCL纖維降解造成的，而PET支架仍保持較為致密的結(jié)構(gòu)；在8或16周時(shí)，PET組有輕微的滑膜覆蓋，表明持續(xù)的炎癥反應(yīng)，而GDS組觀察到有光澤的新生組織。組織學(xué)分析顯示，GDS組界面組織中巨噬細(xì)胞(CD68)和T細(xì)胞(CD3)浸潤率低于PET組；GDS組在8周或16周時(shí)膠原浸潤率顯著升高，且主要為成熟的Ⅰ型膠原纖維?？梢钥闯?，GDS通過提供動(dòng)態(tài)力學(xué)性能和可調(diào)節(jié)的空間，促進(jìn)膠原纖維浸潤，使支架逃脫應(yīng)力屏蔽作用而良好重塑。股骨和脛骨橫截骨隧道的典型圖像顯示，GDS可以減少骨隧道面積，增加BV/TV，與PET組相比，可以增強(qiáng)韌帶的骨整合。生物力學(xué)結(jié)果證明，在第16周時(shí)，隨著剩余PPDO纖維材料力學(xué)性能的喪失，斷裂發(fā)生在股骨-脛骨復(fù)合體的中間部位，失效載荷達(dá)到天然兔ACL的67.65%，仍保持足夠的力學(xué)性能。

結(jié)論：綜上，該研究創(chuàng)新性地開發(fā)了一種具有動(dòng)態(tài)力學(xué)性能和空間適配性的再生過程匹配支架。通過操縱PPDO、PGCL和PGLA纖維的軌跡，以優(yōu)化支架的力學(xué)性能及內(nèi)部空間。體外力學(xué)測試結(jié)果顯示梯度降解支架（GDS）具有仿生的三相力學(xué)性能，展現(xiàn)出優(yōu)異的強(qiáng)度及抗疲勞性能。在這種梯度降解體系中，隨著PGLA和PGCL降解，GDS的孔隙率從第6天到第24天逐漸增加，這與愈合過程中的細(xì)胞增殖和基質(zhì)沉積階段一致。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，GDS具有良好的細(xì)胞相容性。在體內(nèi)，組織學(xué)染色顯示GDS中有更多的膠原浸潤和更好的移植物-骨整合，16周時(shí)維持了自體韌帶67.65%的破壞負(fù)荷。這種與再生過程匹配的支架可能是韌帶/肌腱重建的可行替代方法。