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化學(xué)藥物復(fù)方制劑在藥品注冊(cè)申請(qǐng)中已占有相當(dāng)比例。復(fù)方制劑由2種或2種以上藥物組成，其雜質(zhì)包括各原料藥中帶入的雜質(zhì)，各藥物在制劑制備過(guò)程和貯藏期間產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，以及各藥物之間、藥物與輔料之間可能的相互作用產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。由于復(fù)方制劑所含雜質(zhì)數(shù)目多，來(lái)源具有多樣性，使其雜質(zhì)研究工作較單方制劑更為復(fù)雜。

復(fù)方制劑雜質(zhì)研究工作中需要采用適當(dāng)?shù)姆椒?，分析確定各雜質(zhì)的來(lái)源，對(duì)其進(jìn)行定性研究和歸屬，因?yàn)殡s質(zhì)限度的確定必須以明確的歸屬為基礎(chǔ)。比如對(duì)于毒性雜質(zhì)，需明確歸屬才能嚴(yán)格控制，制定合理的限度。即使對(duì)于微量的未知雜質(zhì)，由于來(lái)源于不同主藥，其可接受的限量可能不同，一般也應(yīng)確定其來(lái)源，除非雜質(zhì)的量小于制劑中含量最小藥物可接受的未知雜質(zhì)限量。因此，復(fù)方制劑雜質(zhì)的來(lái)源歸屬是雜質(zhì)研究首先要解決的問(wèn)題之一。

從目前國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人提供的復(fù)方制劑雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）研究資料來(lái)看，一般只是采用HPLC法對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分離后，簡(jiǎn)單地用面積歸一化法或自身對(duì)照法（與各主藥峰面積之和或某一主藥峰面積進(jìn)行對(duì)照）對(duì)雜質(zhì)總量進(jìn)行考察。所進(jìn)行的研究工作不夠深入，確定的雜質(zhì)限度缺乏充分依據(jù)，雜質(zhì)來(lái)源歸屬研究亦未得到應(yīng)有的重視。雜質(zhì)研究方面的問(wèn)題也是復(fù)方制劑審評(píng)中要求補(bǔ)充資料的主要問(wèn)題之一。下面簡(jiǎn)單介紹復(fù)方制劑雜質(zhì)來(lái)源歸屬研究的基本思路，供注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行有關(guān)研發(fā)工作時(shí)參考。

復(fù)方制劑雜質(zhì)來(lái)源歸屬研究，首先需要通過(guò)對(duì)原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性等的分析，初步預(yù)測(cè)復(fù)方制劑中可能存在的降解產(chǎn)物（雜質(zhì)的分析預(yù)測(cè)），然后通過(guò)進(jìn)一步的試驗(yàn)，對(duì)雜質(zhì)來(lái)源進(jìn)行歸屬。

一、雜質(zhì)的分析預(yù)測(cè)

復(fù)方制劑中雜質(zhì)來(lái)源之一是由原料藥制備過(guò)程引入的雜質(zhì)（如殘留的反應(yīng)原料、中間體、副反應(yīng)產(chǎn)物等），這部分雜質(zhì)由于在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中已有相應(yīng)的控制方法，故不是制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。

制劑中需重點(diǎn)關(guān)注的雜質(zhì)是降解產(chǎn)物。通過(guò)對(duì)組成復(fù)方制劑各原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性等的分析，可初步預(yù)測(cè)復(fù)方制劑中可能存在的降解產(chǎn)物。例如存在酯鍵、酰胺鍵的藥物易于水解，通過(guò)結(jié)構(gòu)分析基本可以確定因原料藥水解而產(chǎn)生的雜質(zhì)。另外，原料藥及單方制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果對(duì)于復(fù)方制劑中雜質(zhì)的預(yù)測(cè)也具有重要參考意義，原料藥及單方制劑貯藏過(guò)程中容易出現(xiàn)的降解產(chǎn)物在復(fù)方制劑中一般也會(huì)存在。再如對(duì)原料藥在高濕、高溫、光照條件下穩(wěn)定性及降解情況的了解，有助于確定不同制劑工藝（如制劑過(guò)程是否接觸水分、是否經(jīng)受高溫處理、是否避光等）可能產(chǎn)生的雜質(zhì)；通過(guò)對(duì)各原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的分析，可初步判斷主藥之間是否存在相互作用而產(chǎn)生雜質(zhì)的可能性。

二、通過(guò)試驗(yàn)研究對(duì)雜質(zhì)的來(lái)源進(jìn)行歸屬

在對(duì)雜質(zhì)分析預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)上，采用適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)方法，對(duì)復(fù)方制劑中雜質(zhì)做進(jìn)一步的歸屬研究。試驗(yàn)研究首先應(yīng)當(dāng)建立雜質(zhì)分離檢測(cè)方法。采用的檢測(cè)方法應(yīng)能有效分離各雜質(zhì)，方法的靈敏度除應(yīng)符合一般要求外，還要關(guān)注對(duì)制劑中含量較小的藥物所產(chǎn)生雜質(zhì)的檢出能力。由于復(fù)方制劑雜質(zhì)數(shù)目多及來(lái)源多樣性，采用TLC法難以達(dá)到分離檢出要求，故常用HPLC法進(jìn)行雜質(zhì)的分離檢查。為了有效分離檢出雜質(zhì)，必要時(shí)應(yīng)采用梯度洗脫方法，或采用不同的色譜條件對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分離檢查。

在研究建立了可行的HPLC方法，對(duì)復(fù)方制劑中各主藥、雜質(zhì)、輔料能夠有效分離檢出之后，可采用以下方法對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行歸屬研究：

1、分別測(cè)定各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品在確定的雜質(zhì)檢查色譜條件下的HPLC圖譜，對(duì)上述圖譜進(jìn)行對(duì)比研究，以確定制劑色譜圖中輔料峰、由各原料藥引入的雜質(zhì)峰。另外，可通過(guò)比較各原料藥的HPLC圖譜與原料藥混合物的HPLC圖譜初步確定原料藥之間是否有相互作用；通過(guò)比較原料藥混合物的HPLC圖譜、輔料的HPLC圖譜以及原輔料混合物的HPLC圖譜，可初步確定原輔料之間是否有相互作用；通過(guò)比較原輔料混合物的HPLC圖譜與制劑的HPLC圖譜，可初步確定制劑過(guò)程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加。

2、對(duì)各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進(jìn)行光、熱、濕影響因素試驗(yàn)，測(cè)定試驗(yàn)前后樣品的HPLC圖譜并進(jìn)行比較分析，可明確制劑中各藥物在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下的主要降解產(chǎn)物，對(duì)復(fù)方制劑中的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬，并可通過(guò)上述比較研究，基本確定藥物與藥物之間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)。

3、對(duì)各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗(yàn)（試驗(yàn)條件一般選擇40℃，相對(duì)濕度75％），測(cè)定不同時(shí)間樣品的HPLC圖譜并進(jìn)行比較分析，并與制劑長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)樣品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。通過(guò)這些研究工作，可進(jìn)一步明確復(fù)方制劑中各雜質(zhì)的歸屬，明確各藥物在加速試驗(yàn)條件下及一般貯藏條件下的主要降解產(chǎn)物，為確定貯藏條件及質(zhì)量控制重點(diǎn)建立基礎(chǔ)。

在上述試驗(yàn)研究過(guò)程中，除需重點(diǎn)考察各試驗(yàn)樣品的雜質(zhì)檢查結(jié)果及色譜行為外，還要注意觀察樣品外觀性狀、主藥含量等的變化，以與雜質(zhì)檢查結(jié)果相互印證。另外，通過(guò)上述試驗(yàn)研究過(guò)程，亦可進(jìn)一步驗(yàn)證采用的檢查方法及色譜條件是否可有效分離檢出制劑中的雜質(zhì)。