中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

口服給藥是最常用、最方便、最安全的給藥途徑，口服藥品長(zhǎng)期占據(jù)臨床用藥的主導(dǎo)和主體地位。然而，口服藥物首先要被胃腸道吸收才能起效，這個(gè)過(guò)程非常復(fù)雜，會(huì)受到諸如藥物理化性質(zhì)，藥物劑型類(lèi)型(例如片劑，膠囊，液體制劑等)以及胃腸道生理環(huán)境等因素的影響。藥物的理化性質(zhì)加之人體的生理解剖特征，共同決定口服藥物最終體內(nèi)的暴露量以及在靶點(diǎn)位置的藥物濃度，最終決定了藥效的發(fā)揮。圖1詳細(xì)的描述了藥物在體外給藥后在人體內(nèi)所要經(jīng)受的層層屏障。

 

 

圖1 藥物體外給藥后在到達(dá)靶點(diǎn)所需穿過(guò)的層層障礙

（來(lái)源于參考文獻(xiàn)1）

 

藥物口服給藥后，化合物首先進(jìn)入口腔。如果藥物在口腔停留，那么可能被口腔粘膜的毛細(xì)血管吸收，這樣也給口腔和舌下給藥提供了依據(jù)。當(dāng)然，藥物制劑更多經(jīng)過(guò)食道進(jìn)入胃腸道。本文我們想詳細(xì)談?wù)勊幬镂盏牡谝徽?，也是藥物吸收的第一道關(guān)卡——胃。

 

 

 

圖2 人體胃腸道（來(lái)源于參考文獻(xiàn)2）

 

1胃部解剖特點(diǎn)

 

人體的消化系統(tǒng)是由口腔到肛門(mén)的消化道構(gòu)成，如圖2所示，主要承擔(dān)分泌、消化和吸收的作用。而胃是消化系統(tǒng)最膨大的部位，開(kāi)口處稱(chēng)之為賁門(mén)，出口處稱(chēng)之為幽門(mén)，兩者之間包括胃體部和前庭部。胃壁由外向內(nèi)分為三層：粘膜-肌層-漿膜。粘膜收縮可見(jiàn)褶皺，在其表面有無(wú)數(shù)的凹陷，但是胃部沒(méi)有絨毛，故而其吸收表面積要小的多，因此胃對(duì)于藥物和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收較差（胃表面積較小，大約1平方米），當(dāng)然也和藥物在胃部停留時(shí)間較短以及胃周?chē)髁枯^少有關(guān)。

 

 

 

圖3 人體胃部構(gòu)造（來(lái)源于參考文獻(xiàn)3）

 

 

 

被動(dòng)擴(kuò)散是大多數(shù)藥物吸收的主要方式，而被動(dòng)擴(kuò)散是藥物自發(fā)地由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散，無(wú)需消耗能量，可以用Fick’s方程來(lái)描述。Fick’s方程中dQ/dt是擴(kuò)散速度，D是擴(kuò)散系數(shù)，A膜表面積，K是藥物的分配系數(shù)，h是膜厚度，CGI為胃腸道藥物濃度，Cp為血漿中藥物濃度。由于血漿中藥物快速的運(yùn)送到全身，濃度可以忽略不計(jì)。從上式可知，藥物吸收與藥物的親脂性，吸收膜的厚度，表面積以及藥物的溶解度有關(guān)。其實(shí)結(jié)合Fick’s方程，也就解釋了為什么胃部吸收表面積要小，停留時(shí)間較短以及胃周?chē)髁枯^少，藥物更多的在小腸吸收的原因。

 

2藥物在胃中理化性質(zhì)變化

 

人體口腹服用250ml水后，胃中的pH為1.2-7.4人胃中的余留液體的體積約為30ml。餐后狀態(tài)下，胃中的pH可增高至7，并在1.5h后逐步恢復(fù)至正常水平。

 

眾所周知，大多數(shù)藥物為弱酸或者弱堿性藥物，胃腸道pH的變化，會(huì)影響酸堿性藥物的解離型和未解離型的比例，進(jìn)而影響藥物的溶解性和滲透性，如圖3所示，對(duì)于一個(gè)pKa=5的弱酸性藥物，當(dāng)pH>5時(shí)，即pH>pKa，藥物離子型形式的比例大于其非離子型形式，離子型形式的增多有助于藥物與水性介質(zhì)發(fā)生靜電相互作用，靜電相互作用一般要強(qiáng)于其他非共價(jià)相互作用力（常見(jiàn)為氫鍵作用力），進(jìn)而增加藥物的溶解度；但是離子型的增多，極性的增加，降低了其logP值，即親脂性降低。藥物要想吸收入血，需要跨膜，細(xì)胞膜在內(nèi)的生物膜為磷脂雙分子層，關(guān)于親脂性，通常非解離型（分子形式）化合物的脂溶性高于離子型。對(duì)于此酸性藥物，滲透性降低。當(dāng)pH<5時(shí)，即pH<pKa，對(duì)于此酸性藥物，更多的分子形式存在，溶解度降低，滲透性增加。

 

 

圖3 pKa=5的酸性藥物溶解性和滲透性隨著pH變化而發(fā)生的變化

（來(lái)源于參考文獻(xiàn)4）

 

眾所周知，藥物只有溶解才能吸收，藥物吸收以后才能發(fā)揮作用。對(duì)于一個(gè)藥物來(lái)說(shuō)，其理化性質(zhì)是不同的，這樣就會(huì)在胃腸道處于不同的狀態(tài)，進(jìn)而影響其吸收的情況。

 

一般來(lái)說(shuō)，酸性藥物在胃部的酸性環(huán)境更多的以分子形式存在，可能存在吸收。而對(duì)于堿性藥物在胃中幾乎是不存在吸收的。當(dāng)然，還要結(jié)合藥物的理化性質(zhì)，胃腸道的解剖特征以及胃腸道的生理狀況，具體情況具體分析。

 

 

圖4 酸堿性藥物在胃腸道的解離與透膜行為（來(lái)源于參考文獻(xiàn)3）

 

3胃排空與藥物吸收

 

胃是一個(gè)囊狀器官，表面相對(duì)平滑。胃能吸收物質(zhì)，但對(duì)于整個(gè)胃腸道吸收來(lái)說(shuō)胃的貢獻(xiàn)是有限的。近端小腸的吸收優(yōu)于胃和腸道其他任何部位。藥物從胃進(jìn)人小腸的速度是吸收的一個(gè)限速步驟。食物由胃進(jìn)入十二指腸的過(guò)程稱(chēng)之為胃排空。

 

在“普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則”中提到“在禁食狀態(tài)下，胃內(nèi)滯留（排空）T50%時(shí)間為15∼20分鐘。對(duì)于高溶解性-高滲透性（1類(lèi)）及某些情況下的高溶解性-低滲透性（3類(lèi)）藥物制劑，以0.1mol/L HCl為介質(zhì)，在適當(dāng)?shù)娜艹龆仍囼?yàn)條件下，15 分鐘的溶出度大于85%時(shí)，可認(rèn)為藥物制劑的生物利用度不受溶出行為的限制，即制劑的行為與溶液相似。在這種情況下，胃排空速度是藥物吸收的限速步驟。如果藥物制劑溶出比胃排空時(shí)間慢，建議在多種介質(zhì)中測(cè)定溶出曲線。”，可見(jiàn)，胃排空的時(shí)間影響藥物制劑（尤其是速釋膠囊和片劑）在胃中的滯留時(shí)間，進(jìn)而影響藥物的吸收。

 

胃的運(yùn)動(dòng)很復(fù)雜，受神經(jīng)和激素調(diào)節(jié)。胃排空速率與節(jié)率性收縮有關(guān)，禁食時(shí)，大約每分鐘收縮3次，當(dāng)食物進(jìn)人胃時(shí)收縮頻率更小。進(jìn)食后，胃排空速率常常與胃內(nèi)容物的形態(tài)（固體或液體）和營(yíng)養(yǎng)組成有關(guān)：固體食物一般在進(jìn)食20-40 min后開(kāi)始進(jìn)行胃排空，而液體的排空則沒(méi)有延遲，并且隨著液體營(yíng)養(yǎng)密度的增大，胃排空逐步減緩。攝入膳食纖維、脂肪、蛋白質(zhì)和低升糖指數(shù)食物亦可減緩胃排空。固體食物的胃排空與熱量有關(guān)，兩者呈現(xiàn)反比的關(guān)系，即熱量越高，排空越慢。任何藥物或食物只有在胃消化成適宜的程度，才能夠進(jìn)人近端小腸，這個(gè)過(guò)程是一種保護(hù)機(jī)制，能避免小腸精巧的吸收表面受到損傷。液體食物能促進(jìn)胃排空，固體則延緩排空。促進(jìn)作用是由于激活胃壁上的牽張感受器而產(chǎn)生的。當(dāng)流體是水時(shí)，抑制性感受器激活停止，加速胃內(nèi)容物的排空。

 

4總結(jié)

 

總之，上市藥物中口服藥物占據(jù)大多數(shù)，而對(duì)于口服藥物來(lái)說(shuō)，多經(jīng)過(guò)胃腸道進(jìn)行吸收。胃作為口服固體制劑崩解成小顆粒，小顆粒解聚，繼而溶出的主要發(fā)生場(chǎng)所。胃可能更多發(fā)揮消化的功能，但是胃的解剖學(xué)特征及其生理狀況，特別是胃排空，對(duì)于藥物的吸收發(fā)揮著舉足輕重的作用。藥物制劑的開(kāi)發(fā)涉及多學(xué)科的知識(shí)與理論，努力去健全生物藥劑學(xué)以及解剖生理在制劑開(kāi)發(fā)中的作用，知道此種藥物制劑的“來(lái)處”，明了其“去處”，才能更好的做出更加符合安全性，穩(wěn)定性，有效性及可生產(chǎn)性的制劑產(chǎn)品。

 

參考文獻(xiàn)

 

1.Pharmaceutical profiling in drug discovery

2.應(yīng)用生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)（圖書(shū)）

3.圖解藥劑學(xué)（圖書(shū)）

4. Drug-like Properties Concepts Structure Design and Methods; from ADME to Toxicity（圖書(shū)）

5.食物影響口服藥物吸收的研究進(jìn)展

6.胃排空速率變異與血糖調(diào)節(jié)的關(guān)系及基于胃排空速率的降糖策略

7.制劑百科全書(shū)（圖書(shū)）