您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網(wǎng) 2022-08-15 13:52
固體制劑是最常用的給藥方式，藥物以片劑或膠囊給藥后歷經(jīng)以下四個階段進入血液循環(huán)，發(fā)揮作用：①藥物由胃排空和腸道的轉(zhuǎn)運達到吸收部位；②藥物在胃或者腸道溶出；③溶解的藥物經(jīng)過胃腸道生物膜進入循環(huán)系統(tǒng)；④吸收后的藥物經(jīng)肝臟（首過效應(yīng)）并到達體循環(huán)。我們可以簡單地把口服固體制劑的體內(nèi)過程分為四個階段，當(dāng)然，不同的藥物制劑這四個階段呈現(xiàn)的順序略有差別。
藥物口服生物利用度是從數(shù)理的角度去描述藥物從吸收到入血的過程。藥物的口服生物利用度(F)是指機體從藥品中吸收API或活性物質(zhì)并在作用部位產(chǎn)生藥效的程度和速度，是藥物吸收分?jǐn)?shù)(Fa)、藥物排出腸道代謝的分?jǐn)?shù)(Fg)和藥物排出肝臟代謝的分?jǐn)?shù)(Fh)的乘積，如方程1所示，F(xiàn)a為吸收分?jǐn)?shù)，F(xiàn)g為胃腸道代謝后的剩余分?jǐn)?shù)，F(xiàn)h為肝臟首過效應(yīng)后剩余的分?jǐn)?shù)。
藥代動力學(xué)是描述藥物的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)過程的科學(xué)。藥物的吸收是指藥物從給藥達到體內(nèi)循環(huán)的速度與程度。藥物的吸收情況決定了藥物達到靶標(biāo)的時間與程度。藥物通過以下轉(zhuǎn)運方式吸收：被動擴散，載體介導(dǎo)的主動轉(zhuǎn)運，細(xì)胞旁路以及細(xì)胞內(nèi)吞作用。被動擴散是大多數(shù)藥物吸收的主要方式，而被動擴散是藥物自發(fā)的由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴散，無需消耗能量，可以用Fick’s方程來描述。
Fick’s方程中dQ/dt是擴散速度，D是擴散系數(shù)，A膜表面積，K是藥物的分配系數(shù)，h是膜厚度，CGI為胃腸道藥物濃度，Cp為血漿中藥物濃度。
1小腸解剖學(xué)
圖1 小腸示意圖（來源于參考文獻1）
藥物吸收主要發(fā)生在小腸部位。小腸由十二指腸，空腸和回腸組成，解剖長度可到680cm，生理上活動長度約2-3m（282cm），直徑約4cm。十二指腸與胃相連，膽管與胰腺開口于此，排出膽汁和胰液，幫助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。
圖2 十二指腸示意圖（來源于參考文獻1）
1十二指腸
十二指腸生理活動上的長度約為21cm。十二指腸內(nèi)具有胰腺和膽囊管的開口，由于腸中的碳酸氫鹽中和胃中排出的酸性食糜，使十二指腸的pH升高，十二指腸中的pH為4-6，也說6-6.5。這是酶消化蛋白和肽類食物最適宜的pH環(huán)境，富含各種消化酶的胰液通過膽汁管分泌到十二指腸中，可用于消化蛋白，碳水化合物和脂肪，這樣就構(gòu)成了復(fù)雜了環(huán)境，有助于難溶性藥物的增溶。
2空腸
空腸生理活動上的長度約為105cm。空腸為小腸中段，位于十二指腸與回腸之間。蛋白質(zhì)和碳水化合物接著被胰液進行消化。空腸段收縮頻率較低，有利于進行藥物吸收的體內(nèi)研究。
3回腸
回腸生理活動上的長度約為156cm。回腸為小腸末端，pH約為7，遠(yuǎn)端可達到8。因為碳酸氫鹽的存在，酸性藥物易于溶解；分泌的膽汁可以增溶脂溶性藥物。
2小腸生理學(xué)與藥物吸收
1小腸巨大的表面積
圖3 左側(cè)為絨毛，右側(cè)為微絨毛示意圖（來源于參考文獻2）
小腸黏膜面上分布有許多環(huán)狀褶襞,并擁有大量指狀突起的絨毛。絨毛是小腸黏膜表面的基本組成部分，長度約0.5~1.5mm,絨毛內(nèi)含豐富的血管、毛細(xì)血管以及乳糜淋巴管，是物質(zhì)吸收的部位。每一根絨毛的外面是一層柱狀上皮細(xì)胞,其頂端細(xì)胞膜的突起稱為微絨毛。每一柱狀上皮細(xì)胞的頂端約有1700條微絨毛，是藥物吸收過程進行的區(qū)域。微絨毛上的細(xì)胞膜約厚l0nm,上皮細(xì)胞面向黏膜側(cè)的膜稱為頂側(cè)膜,構(gòu)成刷狀緣膜。面向漿膜（或血液）側(cè)的膜稱為基底膜,細(xì)胞兩側(cè)膜稱為側(cè)細(xì)胞膜。相鄰細(xì)胞之間充滿間隙液，其細(xì)胞頂側(cè)膜處相連，構(gòu)成緊密結(jié)合,這是細(xì)胞旁路通道的轉(zhuǎn)運屏障。
圖4 小腸解剖圖示從左到右如何增加藥物吸收表面積（來源于參考文獻4）
圖4詳盡地描述了小腸的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)如何具有如此大的表面積。在圖的左側(cè)，腸道的吸收表面積被描繪為標(biāo)稱值為1的圓柱體。在第二張圖中，表示了粘膜皺襞。它使得腸道的表面積增加了 3倍。下一張圖描繪了從腸黏膜表面延伸到整個腸長的指狀絨毛。絨毛的尺寸因每個物種而異，取決于每平方毫米粘膜表面的絨毛的長度、寬度和密度。絨毛使吸收表面增加5-10倍。最后一張圖說明了單個腸細(xì)胞的表面。其中的刷狀緣由微絨毛組成，可將吸收表面積增加20-25倍。
2小腸轉(zhuǎn)運時間
由于小腸部位環(huán)狀褶皺，絨毛，微絨毛的存在，使小腸具有廣泛的與藥物接觸的表面積，約達200平方米；從表1可知，藥物在小腸相對較長的滯留時間，由Fick’s方程也可推出小腸為藥物的主要吸收部位。小腸轉(zhuǎn)運時間SITT為3.5h，與胃排空相比，受制劑的尺寸大小影響不大，然而與自身調(diào)節(jié)波有關(guān)，飯前45min服用片劑可以將現(xiàn)場轉(zhuǎn)運時間顯著降低至1.7-2.4h。
表1 胃腸道生理與藥物吸收（來源于參考文獻2）
3膽汁膠束
膽鹽類（如牛黃膽酸鹽，甘胺膽酸鹽）在胃排空狀態(tài)下由膽囊釋放進入十二指腸，形成膠束。膽汁膠束不僅可以增溶，還會降低游離藥物的百分?jǐn)?shù)，進而降低藥物的滲透性。膽汁膠束的濃度具有很大的物種差異和餐后/空腹差異。由于羧酸根或者硫酸根的存在，膽汁膠束帶有負(fù)電荷。因此藥物的親脂性以及其所帶電荷都會影響藥物與膽汁膠束的作用。膽汁膠束與表面活性劑有所不同，其不具有臨界膠束濃度。
4腸中代謝
腸上皮細(xì)胞中主要的代謝酶細(xì)胞色素P450 3A4同工酶。藥物可在腸中被代謝，腸代謝為首過效應(yīng)的一部門，為藥物的系前代謝。
5腸中水解
腸道中的豐富的消化酶也可以水解藥物，特別是酯類，酰胺類及氨甲酸酯類藥物酶存在于腸腔，特別是刷狀緣濃度較高。所以研究化合物在模擬胃腸道環(huán)境中的溶液穩(wěn)定性，全面表征對化合物的體內(nèi)實驗做到心中有數(shù)。
6胃腸道灌流
血液灌流對于胃腸道藥物吸收起到舉足輕重的作用。十二指腸及腹膜都有豐富的毛細(xì)血管和淋巴管網(wǎng)灌流。藥物經(jīng)小腸吸收后通過腸系膜血管經(jīng)肝門靜脈進入肝，然后進入全身循環(huán)。藥物也可經(jīng)微絨毛下的乳糜管或淋巴管進行吸收，這部分藥物不經(jīng)過肝門靜脈，可以避免肝臟的首過效應(yīng)。
3總結(jié)
口服制劑以其得天獨厚的優(yōu)勢仍舊為藥物劑型的主流。無論是簡單的描述藥物從口服到吸收進入體循環(huán)，還是生物利用度的角度抑或ADME角度去剖析藥物分子理化性質(zhì)及制劑特征與生理解剖學(xué)發(fā)生的“化合反應(yīng)”，都需要制劑開發(fā)人員生物藥劑學(xué)的知識具有全面的認(rèn)識。
當(dāng)然，對于一個已經(jīng)設(shè)計好的候選化合物，制劑人能做的更多的以制劑手段改變其吸收的速度與程度，也就是可以控制制劑的溶出，進而影響藥物的吸收。至于藥物的分布，代謝（包括系前代謝）及排泄則與藥物分子的特性相關(guān)，藥物從制劑溶出以后，制劑人很難再去控制。希望以上對于生物藥劑學(xué)的理解，能有助于幫助大家解釋藥物在體內(nèi)的變化，從而開發(fā)選擇更佳有效藥物分子。
本文詳細(xì)的介紹了消化系統(tǒng)中對于藥物吸收最重要的部位-小腸。研究的項目及候選化合物的性質(zhì)是不斷變化的，但是胃腸道環(huán)境所具有的一般規(guī)律是不變，熟悉胃腸道的特征，才能以不變應(yīng)萬變。希望這篇文章能夠給大家一些幫助。
參考文獻
1. 人體解剖生理學(xué) K.M.范德赫拉夫（書籍）
2. 生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué) 主編：梁文權(quán)（書籍）
3. Drug-like Properties Concepts Structure Design and Methods; from ADME to Toxicity（圖書）
4. Contrasting the Gastrointestinal Tracts of Mammals: Factors that Influence Absorption
來源：藥渡
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
