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在仿制藥的立項中，除對被仿制藥品進(jìn)行臨床，市場，技術(shù)和注冊策略評估外，另有一項核心模板------專利評估，也是大家頗關(guān)心的話題。例如，仿制藥都涉及到哪些專利，立項過程中如何確保專利檢索完全，且能盡早獲悉其在中國的專利情況，對他人專利是否構(gòu)成侵權(quán)等。今天我們不防來聊聊有關(guān)仿制藥立項中所涉及的與專利方面的問題。

關(guān)于國內(nèi)仿制藥立項過程中所涉及的專利問題，我們先明確以下三點，然后再對立項中可能會涉及到的專利類型進(jìn)行逐一理清。需補充一點的是，本文所說的專利是指中國專利。

1、我國目前尚未建立起藥品專利與藥品注冊審評鏈接制度，但歐美等發(fā)達(dá)國家已建立?；蛘哌@樣理解，我國目前對藥品專利尚未延長，保護(hù)期限自申請日起20年。

2、專利的保護(hù)范圍應(yīng)以授權(quán)的專利文本的權(quán)利要求書為準(zhǔn)，但凡“發(fā)明專利申請公布后的視為撤回”，“發(fā)明專利申請公布后的駁回”，“專利權(quán)終止”等申請或?qū)＠幱跓o效狀態(tài)，這些申請或?qū)＠麑Ψ轮扑幍拈_發(fā)不會造成實質(zhì)性影響。

3、專利的法律狀態(tài)是一個動態(tài)過程，需隨時對與被仿制藥相關(guān)的專利在中國的法律狀態(tài)進(jìn)行升級更新。例如，一項處于“實質(zhì)審查的生效”的專利申請經(jīng)一段時間后，其法律狀態(tài)有可能會變?yōu)?ldquo;發(fā)明專利申請公布后的視為撤回”，“發(fā)明專利申請公布后的駁回”，甚至“授權(quán)”。此外，還應(yīng)隨時跟進(jìn)原研公司或仿制藥公司后續(xù)申請的PCT專利在中國的情況。

在明確上述三點之后，接下來我們需理清與藥品相關(guān)的專利都有哪些。一般說來，藥品所涉及的專利類型有化合物、制備工藝、制劑組合物、聯(lián)合用藥（復(fù)方制劑）、晶型、用途和中間體的制備等專利。藥品也就是通過上述不同類型的專利從多維度得以保護(hù)。立項過程中，需重點對以上不同類型的專利逐一梳理。

對于一個在美國獲準(zhǔn)上市的藥物，我們首先可以了解已納入美國FDA桔皮書中的專利，并對已納入桔皮書中的各項專利找到相應(yīng)的中國同族專利及其法律狀態(tài)。這樣，對被仿制藥在中國的專利情況大致有一個初步的了解。然后，借助專業(yè)數(shù)據(jù)庫如Scifinder等進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，再對與被仿制藥相關(guān)的各項專利按專利類型逐一歸類分析。

化合物專利

首先，應(yīng)確認(rèn)美國FDA或EMA等批準(zhǔn)的說明書中的化合物結(jié)構(gòu)式。確切的說一定要確認(rèn)原研上市產(chǎn)品究竟是無水物，水合物還是溶劑化合物。若是水合物或溶劑化合物，應(yīng)確認(rèn)水分子或溶劑分子的具體情況。

通常，原研公司先申請通式化合物專利，后申請具體化合物專利。我們常說的化合物專利一般是指具體化合物專利。若通式化合物和具體化合物專利均獲得授權(quán)，化合物專利的到期時間應(yīng)以具體化合物專利計。例如，原研公司最開始申請的化合物專利（A專利）獲得授權(quán)，時隔2年之后申請的一水合物專利（B專利）又獲得授權(quán)。經(jīng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，原研上市產(chǎn)品為一水合物，仿制的對象也是一水合物，此時化合物專利的到期時間以B專利計。

值得一提的是，化合物專利中往往會公開化合物的具體合成方法，制劑組合物，以及用途（也即是通常說的適應(yīng)癥）?；衔飳＠兴_的這些信息不容忽視，意義重大。

通常，化合物專利無法規(guī)避。

用途專利

通常，一種藥物僅可用于治療一種疾病。然而，一藥多用的情況并不少見（例如，西地那非最開始用于治療男性勃起功能障礙，后來又被開發(fā)為肺動脈高壓）。如果被仿制的藥品有多種適應(yīng)癥，立項時首先需明確所開發(fā)的目標(biāo)適應(yīng)癥究竟是哪個。

除非原研公司或其它公司另開發(fā)新用途，多數(shù)情況下化合物專利公開的適應(yīng)癥往往就是原研公司首先或重點開發(fā)的適應(yīng)癥。要確定用途專利的到期時間，首先要確定所開發(fā)的目標(biāo)適應(yīng)癥，然后確認(rèn)該適應(yīng)癥是否已在化合物專利中公開。若是，用途專利的到期時間以化合物專利計。若不是，應(yīng)檢索到與目標(biāo)適應(yīng)癥相關(guān)的用途專利，并以此作為判斷用途專利的到期時間。

通常，適應(yīng)癥專利無法規(guī)避。

晶型專利

立項時需關(guān)注被仿制藥是否存在多晶型。

除原研公司外，很多仿制藥公司在研發(fā)過程中若發(fā)現(xiàn)被仿制藥還存在新的晶型，或已經(jīng)晶型新的制備方法時都會爭先恐后申請專利。當(dāng)被仿制藥品所涉及的晶型專利越多，我們受之干擾就越多。不過，可通過以下思路梳理。

既然我們談的是仿制藥的立項，那么我們首先要確認(rèn)被仿制藥品是否存在多晶型。若存在，首先要通過各種不同途徑確認(rèn)原研上市產(chǎn)品究竟是何種晶型。經(jīng)確認(rèn)原研上市產(chǎn)品的晶型之后，再找到與原研上市產(chǎn)品晶型一致的專利，并以此判斷晶型專利的到期時間。

實際上，很多時候我們困惑的不是晶型專利何時到期，而是原研上市產(chǎn)品究竟是何種晶型。仿制藥開發(fā)過程中，盡管尚未明確要求仿制藥的晶型與原研藥的晶型完全一致，但需確保仿制藥與原研藥生物等效。在堅持該原則前提條件下，可有效規(guī)避原研公司晶型專利。經(jīng)驗談分析方法開發(fā)，如何提高工作的效率？經(jīng)驗談分析方法開發(fā)，如何提高工作的效率？

制備工藝專利

一個化合物可經(jīng)多種合成方法獲得是非常常見。因此，與被仿制藥相關(guān)的合成工藝專利較多也在情理之中。

立項時需對專利或非專利文獻(xiàn)中所報道的合成方法進(jìn)行仔細(xì)評估，最后從雜質(zhì)（一般是工藝雜質(zhì)，API的降解雜質(zhì)不會因合成工藝不同差異顯著），收率，成本，后處理，三廢和產(chǎn)業(yè)化程度等多因素綜合考慮并確定頗占優(yōu)勢的合成路線作為工藝開發(fā)路線。

盡管化合物專利已公開被仿制藥的一種或多種制備方法，但很多時候后來申請的專利或文獻(xiàn)公開的制備方法可能更占優(yōu)勢，這點需仔細(xì)評估，權(quán)衡考慮。合成路線經(jīng)確定后，根據(jù)所確定的合成路線對應(yīng)的合成工藝專利確定合成工藝專利的到期時間。

當(dāng)然，如果發(fā)現(xiàn)已公開的合成路線并非最佳，自行設(shè)計出來的路線更具優(yōu)勢也是不錯的選擇。這樣不僅能有效規(guī)避他人專利，還可以申請專利，并獲得專利保護(hù)。行業(yè)內(nèi)，如今這種案例并非少見。

制劑專利

如今，一個產(chǎn)品所涉及的制劑專利也是相當(dāng)多。

首先需確認(rèn)被仿制藥是單方制劑還是復(fù)方制劑，是何種劑型（如片劑，膠囊，口服液或注射劑等），是速釋制劑還是控緩釋制劑等。其次，重點關(guān)注FDA或EMA等批準(zhǔn)的說明書中所用到的輔料種類等信息。

盡管化合物專利給出了簡單的制劑配方，但很多時候會發(fā)現(xiàn)獲批說明書公布的輔料種類與化合物專利公布的輔料種類大不相同。主要是，原研上市產(chǎn)品的最終處方是經(jīng)過不斷的篩選和優(yōu)化確定，因此不能因為化合物專利給出了制劑配方就忽略了對制劑專利的檢索，分析和評估。

當(dāng)檢索到與說明書公布的輔料種類最接近的那篇由原研公司申請的專利時需特別注意，該專利很有可能就是原研公司的核心制劑專利。遇到這種情況，可結(jié)合美國FDA桔皮書相關(guān)信息進(jìn)一步確認(rèn)。若該專利在美國有同族專利且已被納入FDA桔皮書中，則更應(yīng)該引起重視。

對原研制劑專利而言，可通過減少/改變輔料種類或比例有效進(jìn)行專利規(guī)避。對于非原研公司的制劑專利，則無需特異去規(guī)避，因為我們做的是仿制藥，確保與原研一致即可。

中間體及制備方法專利

有關(guān)中間體及制備方法的專利也不少見。

當(dāng)檢索到眾多的中間體及制備方法方面的專利時，首先要確認(rèn)所選擇的合成路線會涉及到哪些中間體。千萬不要被那些合成路線根本不會涉及的中間體及制備方法專利產(chǎn)生干擾。

中間體的制備方法專利可通過改變反應(yīng)條件等進(jìn)行有效規(guī)避。

API純化方法專利

此外，還經(jīng)常檢索到與API純化方法有關(guān)的專利。遇到這種類型的專利時可結(jié)合化合物專利，合成工藝專利和晶型專利等仔細(xì)分析判斷，具體問題具體分析。因為API的純化方法一般會影響產(chǎn)品質(zhì)量如雜質(zhì)，晶型等重要指標(biāo)。

經(jīng)對上述各不同類型的專利厘清之后，對被仿制藥品在中國的專利情況就已經(jīng)有了比較清晰的了解。對尚不能完全確認(rèn)（如原研公司剛申請的PCT專利，但目前尚未進(jìn)入中國；法律狀態(tài)為“實質(zhì)審查的生效”等）的專利申請仍需隨時跟進(jìn)升級。

總之，專利檢索，分析和侵權(quán)判斷是一項龐大的系統(tǒng)工程。為避免被仿制藥品未來上市時不對他人專利構(gòu)成侵權(quán)，應(yīng)仔細(xì)對上述不同類型的專利進(jìn)行徹底的檢索，分析和評估。即使研發(fā)過程中檢索到新的專利也不容隨意作出判斷或決定，而需經(jīng)仔細(xì)評估其對被仿制藥品的開發(fā)是否會造成實質(zhì)性的影響。

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