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對于想進(jìn)行產(chǎn)品中外（這里僅討論歐美日）雙報的國內(nèi)公司，不少領(lǐng)導(dǎo)會認(rèn)為是同一個產(chǎn)品同一條線生產(chǎn)，一次驗證生產(chǎn)，一樣研究方案，一套研究資料可以實現(xiàn)中美歐多報，但實際操作上，并不是想當(dāng)然的一套CTD注冊資料就可以，在前期原輔包供應(yīng)商選擇、參比制劑選擇、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定上都要綜合考慮各自生產(chǎn)的要求。

 

一、上市許可持有人（MAH）和注冊機構(gòu)

 

美國：中國公司可以當(dāng)上市許可持有人，但要指定一名美國代理人，作為注冊代理，與官方溝通聯(lián)系。

歐洲：中國公司不可以當(dāng)上市許可持有人，需要指定歐盟境內(nèi)企業(yè)作為上市許可持有人或在歐盟境內(nèi)成立公司，需要指定EU QP和QPPV。

日本：MAH必須為在境內(nèi)設(shè)立的機構(gòu)，非日本設(shè)立的機構(gòu)需要通過日本境內(nèi)的代理MAH實現(xiàn)產(chǎn)品在日本的上市。

 

二、原料藥、輔料和包裝材料

 

1. 原料藥

中國：原料藥實行關(guān)聯(lián)審評，需在CDE的原輔包登記平臺完成登記，如不登記，應(yīng)隨制劑產(chǎn)品遞交全部原料藥部分CTD資料；要符合中國藥典的要求。

美國：關(guān)聯(lián)審評，DMF登記，符合美國藥典的要求。供應(yīng)商應(yīng)為持有激活狀態(tài)的DMF號的企業(yè)或者公司自制原料藥。

歐洲：CEP證書、ASMF程序或者全套技術(shù)資料。供應(yīng)商應(yīng)為有CEP證書或者EU ASMF的企業(yè)，或者公司自制原料藥。

日本：原料藥MF登記。

 

對于中外雙報的自制原料藥需分別建立符合中國藥典和國外藥典要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并分別在中國與國外進(jìn)行注冊登記或注冊提交。外購原料藥也需滿足此要求,因此需向同時進(jìn)行了國外及國內(nèi)注冊登記的原料藥廠家購買。

 

2. 輔料和包裝材料

中國：輔料和包材必須符合中國藥典或國家標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)cGMP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，輔料和包材必須進(jìn)行DMF登記。

美國：輔料和包材必須符合USP-NF以及相關(guān)cGMP標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，輔料可不進(jìn)行DMF登記，制劑用包材必須進(jìn)行DMF登記。需提供廠家符合USP標(biāo)準(zhǔn)的報告單。原料藥用包材無需進(jìn)行DMF登記。

歐洲：無特殊要求，MAH責(zé)任制，MAH負(fù)責(zé)確保輔料、包材適用于藥品生產(chǎn)，質(zhì)量控制應(yīng)符合歐洲藥典或成員國藥典要求。需提供廠家符合EP標(biāo)準(zhǔn)的報告單。

日本：無特殊要求，輔料質(zhì)量控制應(yīng)符合日本藥典。

 

對于中外雙報，外購輔料的廠家需分別建立符合中國藥典和國外藥典要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在中國進(jìn)行注冊登記。外購包材的廠家需分別建立符合中國國家標(biāo)準(zhǔn)和國外藥典要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在中國進(jìn)行注冊登記。中美雙報（制劑）需包材廠家在美國進(jìn)行注冊登記，中歐或中日雙報無需包材廠家在國外進(jìn)行注冊登記。申報國外原料藥使用的包材無須進(jìn)行DMF登記。

 

三、參比制劑

 

中國：國家局公布的參比制劑目錄，包括原研進(jìn)口、原研本地化或歐美日上市的原研品。

美國：須是美國橙皮書上公示的參比制劑

歐洲：須是歐盟或其成員國上市的原研藥品

日本：須是日本上市的原研藥品

 

對于中外雙報，歐美日認(rèn)可的參比制劑都必須是本境內(nèi)上市的，中國認(rèn)可原研進(jìn)口或者原研在美國、歐盟或者日本上市的制劑作為參比制劑，故如果要進(jìn)行中外雙報，需選擇中外均認(rèn)可的同一參比制劑進(jìn)行BE試驗，或者一個試驗多交叉同時考慮多個參比制劑。

 

四、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 

中國：需建立符合中國藥典/進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

美國：需建立符合USP要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

歐洲：需建立符合EP/BP要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

日本：需建立符合JP要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

對于中外雙報，制劑需分別建立符合中國藥典和國外藥典要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并分別在中國與國外進(jìn)行注冊提交。雖然質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要按不同藥典要求分市場建立，但是在公司內(nèi)部檢測上，只要檢測方法是通用的或藥典委員會互認(rèn)可的，可以一次檢測，分別按各自市場標(biāo)準(zhǔn)開具COA。

 

五、生物等效性研究

 

1. BE試驗

中國：需要空腹BE和進(jìn)食BE研究，需進(jìn)行BE備案后才能進(jìn)行BE試驗。國內(nèi)不否定在境外BE試驗中心，但對于同時中外雙報，建議選擇國內(nèi)的BE試驗中心。

美國：需要空腹BE和進(jìn)食BE，需要按FDA特定產(chǎn)品研究數(shù)據(jù)庫要求進(jìn)行等效性研究，無需進(jìn)行BE備案。不限定BE研究中心所在地，符合GCP和GLP即可。

歐洲：通常情況下僅需要空腹BE。不限定BE研究中心所在地，符合GCP和GLP即可。無需進(jìn)行BE備案。

日本：通常情況下僅需要空腹BE。無需進(jìn)行BE備案。

歐美日都認(rèn)可ICH GCP指南，按照ICH E6 GCP開展的臨床試驗，都能滿足歐美日要求。

 

對于中外雙報，中國更認(rèn)可境內(nèi)進(jìn)行的BE研究，境外進(jìn)行的BE研究需證明沒有人種差異，歐美日均認(rèn)可境外的BE試驗。因此，推薦在中國進(jìn)行符合中外要求的BE試驗，美國FDA官網(wǎng)顯示國內(nèi)已有超過35個臨床試驗機構(gòu)接受了FDA的檢查，因此可以與這些機構(gòu)進(jìn)行合作。

 

2. BE試驗的生產(chǎn)要求

中國：BE試驗批次需在申報的商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)。

美國：在中試以上生產(chǎn)線生產(chǎn)，可以與商業(yè)化生產(chǎn)線不一致，但需符合cGMP要求，且BE批次生產(chǎn)原理及工藝參數(shù)與商業(yè)化生產(chǎn)基本一致。

歐洲：在中試以上生產(chǎn)線生產(chǎn)，可以與商業(yè)化生產(chǎn)線不一致，但需符合EU GMP（PIC/S GMP）要求，且BE批次生產(chǎn)原理及工藝參數(shù)與商業(yè)化生產(chǎn)基本一致。

 

對于中外雙報，生產(chǎn)線的軟、硬件應(yīng)符合國際GMP的要求。

 

3. 體外溶出曲線研究

中國：體外溶出曲線試驗要求三種不同介質(zhì)（一般推薦pH 1.2或1.0、4.5和6.8）。

美國：體外溶出曲線試驗需要按照FDA推薦方法和介質(zhì)開展，不要求多種介質(zhì)。無FDA推薦方法則需進(jìn)行三種不同介質(zhì)的溶出曲線考察，一般推薦pH 1.2、4.5和6.8。

歐洲：體外溶出曲線試驗要求三種不同介質(zhì)（一般推薦pH 1.2、4.5和6.8）和QC介質(zhì)。

日本：體外溶出曲線試驗要求三種不同介質(zhì)（一般推薦pH 1.2、4.5和6.8）。

 

對于中外雙報，需要考察至少三種溶出介質(zhì)，需包含F(xiàn)DA推薦的溶出介質(zhì)和方法。對于緩控釋制劑還需考慮劑量傾瀉試驗。對于帶刻痕的可掰片，還要進(jìn)行半片/掰片研究。

 

六、注冊費用

 

美國：注冊費用按年度調(diào)整，但近年來費用越來越高，2022年度ANDA注冊費高達(dá)22萬多美金，而且上市銷售之后每年需要較高的原料藥（近6萬美金）和制劑場地注冊費用（約21萬美金），且產(chǎn)品上市后每年需要繳納較高的產(chǎn)品年費（15-150萬美金）。

歐洲：無場地注冊費用，產(chǎn)品上市后每年需要繳納20幾萬的產(chǎn)品年費。在歐洲需要聘請在歐洲的藥物警戒系統(tǒng)維護人員及質(zhì)量授權(quán)人QP，費用每年需幾萬至幾十萬歐元。

 

七、其他

 

7.1 資料遞交方式

中國：紙質(zhì)遞交，且需刻盤提交。中國正逐步推行eCTD，之后仿制藥用eCTD遞交是必然趨勢。

美國、歐洲、日本：eCTD電子遞交

 

7.2 藥物警戒系統(tǒng)

美國：無要求

歐洲：須有藥物警戒體系和QPPV，需符合GVP。

日本：須有藥物警戒體系，但由日本境內(nèi)的MAH承擔(dān)。

 

7.3 場地注冊

美國：需要API和制劑的生產(chǎn)廠、BE研究中心、生物樣品檢測中心等場地進(jìn)行場地注冊。對于API和制劑的生產(chǎn)廠需要繳納高額場地費。

歐洲：不要求場地注冊。

日本：需要產(chǎn)地注冊，日本境外的藥品制造企業(yè)，需要取得國外制造廠商認(rèn)定。

 

最后總結(jié)下，對于中外雙報的一些啟發(fā)和想法：

1. 對于人員和團隊配置

配備充足的法規(guī)注冊團隊，公司內(nèi)部對應(yīng)市場對應(yīng)品種都應(yīng)配備一個成熟的國際注冊人員。

建立良好的當(dāng)?shù)睾献鞣剑⑴c對應(yīng)市場的官方溝通或者承擔(dān)MAH角色的當(dāng)?shù)睾献鞣健?/span>

提前規(guī)劃海外銷售，擬定銷售團隊或者銷售伙伴，法規(guī)市場注冊和維護成本高，上市前應(yīng)充分考慮其市場規(guī)劃。

 

2. BE合作機構(gòu)的確定

選擇的BE研究機構(gòu)應(yīng)符合ICH GCP要求，選擇曾通過FDA或歐盟藥監(jiān)官方檢查的機構(gòu)。

 

3. 管理理念的轉(zhuǎn)變

歐美日都是嚴(yán)格的法規(guī)市場，犯錯違規(guī)成本極高，任何僥幸、投機、不能持之以恒的自律都將帶給企業(yè)滅頂之災(zāi)，所以一定要做好理念和文化的轉(zhuǎn)變，從嚴(yán)生產(chǎn)、管理，確保合規(guī)。