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01人工血管制備的標(biāo)準(zhǔn)有哪些？

 

人工血管是許多嚴(yán)重狹窄或閉塞性血管的替代品，最終設(shè)計(jì)目標(biāo)是在結(jié)構(gòu)和功能上模仿天然血管。人工血管通常是以尼龍、滌綸（Dacron）、膨體聚四氟乙烯（ePTFE）等合成材料人工制造的，其中膨體聚四氟乙烯人工血管的市場(chǎng)占比較高。人工血管適用于全身各處的血管轉(zhuǎn)流術(shù)，目前在臨床中已經(jīng)使用的人工血管產(chǎn)品有復(fù)合壁人工血管、自體組織片移植型人工血管、Y型人工血管、錐型人工血管等。人工血管要為細(xì)胞的黏附、遷移、增值提供臨時(shí)支撐環(huán)境，因此人工血管材料需具備良好的生物相容性、力學(xué)性能等。

 

以下為血管外科學(xué)會(huì)和國(guó)際心血管外科學(xué)會(huì) (SVS/ISCVS)聯(lián)合委員會(huì)對(duì)于開(kāi)發(fā)尺寸范圍為 10 至 25 毫米內(nèi)徑的聚酯直編織血管假體移植物人造血管的要求：

 

 

02 國(guó)內(nèi)外人工血管的開(kāi)端

 

（一）國(guó)外

 

自19世紀(jì)末以來(lái)，已有人造血管的記錄。1898年，Jaboulay和Briau在狗的實(shí)驗(yàn)中首次使用動(dòng)脈移植。同年，他們使用了第一個(gè)自體靜脈移植物 Gluck。1906 年，第一次切除的腘動(dòng)脈隆起被腘靜脈移植物取代。1907年，大隱靜脈的自體移植物被用作切除鎖骨下動(dòng)脈隆起的替代物。當(dāng)時(shí)Carrel和Guthrie還試驗(yàn)了同種異體動(dòng)脈移植物，雖然當(dāng)時(shí)并沒(méi)有真正實(shí)踐于臨床，但他們的研究奠定了該領(lǐng)域的基礎(chǔ)，該領(lǐng)域在幾十年后開(kāi)始發(fā)展。

 

人造血管發(fā)展的另一個(gè)重要時(shí)刻是二戰(zhàn)時(shí)期。在此期間，人工血管在材料、麻醉、抗感染措施和患者護(hù)理方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。血管假體的注意力已轉(zhuǎn)向保存的同種異體動(dòng)脈移植物。1945年，布萊克莫爾和洛德提議建立一個(gè)血管庫(kù)。直到三年后，格羅斯才創(chuàng)立了它，他在同年用保存的同種異體動(dòng)脈移植物代替了切除的胸主動(dòng)脈縮窄。1951年，昆林開(kāi)始了一個(gè)非常成功的靜脈移植時(shí)代，至今仍在成功使用。在接下來(lái)的幾年中，生物和人造血管假體取得了進(jìn)展。目前，血管假體是血管外科不可或缺的一部分。

 

（二）國(guó)內(nèi)

 

中國(guó)在50年代末，60年代初，才開(kāi)始進(jìn)行研究，起初是用尼龍（Nylon）織成，后因尼龍降解，在生體內(nèi)植入后發(fā)生破裂而被淘汰。

 

現(xiàn)在多采用滌綸（Dacron）纖維編織人工血管，己大量應(yīng)用于臨床，長(zhǎng)期以來(lái)被成功地用于大血管置換，但無(wú)法完全滿足小口徑人造血管的制造要求。盡管現(xiàn)有人造血管解決方案不夠先進(jìn)，國(guó)產(chǎn)仍在起步階段掙扎。目前我國(guó)多家企業(yè)正著手破解人工血管的研制難題。

 

膨體聚四氟乙烯（ePTFE）是應(yīng)用最廣泛的人造血管材料，占比接近60％，具有很好的生物相容性與抗凝性，但順應(yīng)性差，移植物通暢率僅為30％，完全不具備人體動(dòng)脈的柔韌性與彈性。聚氨酯（PU）材料具有更優(yōu)良的生物相容性，通暢率更好，可能突破小口徑人造血管的難題，但在體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)降解和鈣化現(xiàn)象。我國(guó)生產(chǎn)的聚四氟乙烯（PTFE）大部分為通用型，質(zhì)量不高，屬于中低端產(chǎn)品。在高端產(chǎn)品膨體聚四氟乙烯（ePTFE）方面與西方發(fā)達(dá)國(guó)家仍有較大差距，ePTFE人造血管、醫(yī)用縫線和心臟補(bǔ)片在國(guó)內(nèi)尚無(wú)大規(guī)模工業(yè)化產(chǎn)品問(wèn)世，主要依賴(lài)進(jìn)口，價(jià)格較為昂貴。

 

2016年7月，國(guó)務(wù)院發(fā)布《“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃》（國(guó)發(fā)［2016］43號(hào)），針對(duì)生物醫(yī)用材料，提出“應(yīng)重點(diǎn)布局可組織誘導(dǎo)生物醫(yī)用材料、組織工程產(chǎn)品、新一代植介入醫(yī)療器械、人工器官等重大戰(zhàn)略性產(chǎn)品，提升醫(yī)用級(jí)基礎(chǔ)原材料的標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建新一代生物醫(yī)用材料產(chǎn)品創(chuàng)新鏈，提升生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力”；《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006－2020）》（2006年）將“先進(jìn)醫(yī)療設(shè)備與生物醫(yī)用材料”作為人口與健康的優(yōu)先發(fā)展主題，要重點(diǎn)研究組織工程等技術(shù)，開(kāi)發(fā)人體組織器官替代等新型生物醫(yī)用材料。上述政策將有效促進(jìn)我國(guó)人造血管行業(yè)的健康、快速發(fā)展。

 

03 人工血管設(shè)計(jì)的目標(biāo)——模擬替代血管的結(jié)構(gòu)與功能

 

血管移植物的最終設(shè)計(jì)目標(biāo)是在結(jié)構(gòu)和功能上模仿天然血管。因此，先驗(yàn)知識(shí)對(duì)于構(gòu)建合適的匹配移植物至關(guān)重要。

 

典型的動(dòng)脈壁由各種不同的層組成，這些層分為三個(gè)主要組（外膜、中膜和內(nèi)膜）：

 

內(nèi)膜由單層內(nèi)皮細(xì)胞 (EC) 組成，該單層內(nèi)皮細(xì)胞 (EC) 錨定在由 IV 型膠原蛋白、纖連蛋白和蛋白聚糖組成的薄基底層上。內(nèi)皮單層的功能是通過(guò)提供抗血栓形成表面來(lái)維持血管并控制分子通過(guò)壁的擴(kuò)散。

 

中膜由周向組織的平滑肌細(xì)胞 (SMC) 層組成，以彈性蛋白和膠原蛋白片為主。它們的可變厚度與血管位置的壁剪切應(yīng)力 (WSS) 成正比，其中腹主動(dòng)脈具有最高值。

 

將中膜與動(dòng)脈外層分界的外彈性層稱(chēng)為外膜。外膜有助于將血管連接到周?chē)M織，并通過(guò)允許血管伸展和回縮來(lái)提供結(jié)構(gòu)支撐。該層富含膠原蛋白，主要由成纖維細(xì)胞組成。

 

除了構(gòu)成血管的各種細(xì)胞外，由支持細(xì)胞并將血管壁保持在一起的大分子組成的細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 是決定組織物理特性的重要成分。ECM 執(zhí)行的其他功能包括提供結(jié)構(gòu)支撐、承受機(jī)械應(yīng)力、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化、調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子以及促進(jìn)血管的靈活性。

 

在對(duì)于人工血管的設(shè)計(jì)方面，則需要考慮到上述多種天然血管的特征。為了實(shí)現(xiàn)這些功能，科學(xué)家們進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的探索。

 

04血管移植物的分類(lèi)

 

血管移植物根據(jù)其來(lái)源可分為四類(lèi)：工程移植物、異種移植物、同種異體移植物和自體移植物。

 

（一）自體移植物

 

使用來(lái)自同一基因組的人（例如同卵雙胞胎）的患者組織或組織通常被稱(chēng)為自體移植。由于免疫反應(yīng)較低，這些移植物的來(lái)源主要來(lái)自乳內(nèi)動(dòng)脈 (ITA) 或大隱靜脈 (SV)。自體動(dòng)脈移植物通常是首選，因?yàn)樗鼈兙哂锌垢腥拘?、幾乎沒(méi)有炎癥，并且易于附著在天然血管壁上。然而，自體移植物在老年患者中的不生存能力，加上手術(shù)前離體準(zhǔn)備和處理時(shí)間長(zhǎng)，使得這種方法的吸引力降低。

 

（二）同種異體移植物和異種移植物

 

同種異體移植物和異種移植物都是分別取自其他患者或物種的組織。使用同種異體移植物的幾個(gè)問(wèn)題包括感染、成本、可用性、移植物失敗和免疫排斥。雖然在無(wú)菌同種異體移植物的處理過(guò)程中觀察到機(jī)械和生物完整性的喪失，但異種移植物的使用面臨著與患者對(duì)動(dòng)物的人道待遇的看法。

 

（三）工程移植物

 

自體移植物的另一種替代方法是生物工程移植物。這些移植物對(duì)自體移植物的偏好通常是因?yàn)樗鼈兊臒o(wú)限可用性、廣泛的材料選擇以及優(yōu)化機(jī)械性能以匹配生物替代物的可能性。目前，有兩種主要的市售合成移植物：PTFE (Teflon) 和 PET (Dacron)。兩種移植物類(lèi)型都各有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。

 

05國(guó)內(nèi)已獲批人工血管 | 產(chǎn)品盤(pán)點(diǎn)

 

（一）GORE-TEX® ——戈?duì)?Gore)

 

GORE-TEX使用加強(qiáng)環(huán)結(jié)構(gòu)的材料為FEP（Fluorinated Ethylene Propylene) 材料或膨體聚四氟乙烯（ePTFE)。產(chǎn)品適用范圍GORE-TEX人工血管用于因血管狹窄、血管瘤、外傷等需要更換血管或搭橋的部位，也用于動(dòng)靜脈瘺等其他血管手術(shù)。GORE-TEX帶FEP可拆除環(huán)的腋-雙股人工血管及GORE-TEX帶FEP可拆除環(huán)延展性的腋-雙股人工血管常用于重建下肢末端供血的血管搭橋術(shù)。據(jù)報(bào)道，Gore-Tex人工血管的孔隙率可達(dá)到 76%。

 

（二）Proapaten & （三） Acuseal  ——戈?duì)?Gore)

 

近年來(lái)，Gore公司在其純膨體聚四氟乙烯Gore-tex基礎(chǔ)上又開(kāi)發(fā)出來(lái)了兩款改進(jìn)型產(chǎn)品Proapaten和 Acuseal，并獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。兩款產(chǎn)品在人工血管材料純膨體四氟乙烯表面采用涂層技術(shù)， 引入了肝素抗凝涂層CBAS (Carmeda BioActive Surface，Carmeda)，極大提高了人工血管的 抗血栓性和通暢率。

 

其中Acuseal人工血管還在聚四氟乙烯材料中間引入了硅膠層，增加了人工血管的耐穿刺性。Proapaten人工血管于2000年第一次植入人體，截至目前全世界已經(jīng)植入超過(guò)100000根。有報(bào)道指出，Proapaten人工血管在膝下的植入一年通暢率達(dá)到70%以上。

 

（四）赫通(Hemothes)   ——上海索康

 

赫通（Hemothes）膨體聚四氟乙烯（ePTFE）人造血管2005年上市，現(xiàn)有兩個(gè)系列：

 

無(wú)外支撐環(huán)的人造血管，有外加強(qiáng)膜，可防止動(dòng)脈瘤產(chǎn)生，預(yù)防吻合口撕裂，可延伸性強(qiáng)，可防止扭曲變形，提高遠(yuǎn)期通暢率。

 

有外支撐環(huán)的人造血管，可防止在經(jīng)過(guò)關(guān)節(jié)或受臟器壓迫時(shí)變形。醫(yī)美屬性更強(qiáng)，已提供不少于50萬(wàn)件ePTFE面部植入材料，包括純膨體、成型鼻假體以及復(fù)合型耳支架。

 

（五）Vascutek ——泰爾茂(Terumo)

 

Vascutek的明膠密封ePTFE人造血管由膨體聚四氟乙烯制成，分為支撐型和非支撐型，且僅在外表面使用可吸收性明膠密封。這種明膠與Vascutek密封聚酯人造血管上使用的明膠相同,已經(jīng)證實(shí)會(huì)在大約14天內(nèi)水解。外部支架的使用可避免人造血管打結(jié)。非支撐型和完全支撐型人造血管可以拆卸，以便吻合。中央螺旋支架不可拆除。具有ePTFE外層的人造血管不可去除此外層。所有人造血管都已消毒，并且能夠在指定保質(zhì)期內(nèi)保持無(wú)菌，除非包裝打開(kāi)或損壞。Vascutek有限公司的ePTFE人造血管可用來(lái)創(chuàng)建疏通或分流血液的皮下動(dòng)靜脈導(dǎo)管，也可用于重建堵塞或受損的血管。

 

（六） Hemashield Platinum ——邁柯唯(Maquet)

 

Hemashield Platinum 編織雙絲絨移植物是膠原蛋白浸漬的，有直的、單分支或多分支移植配置，用于主動(dòng)脈修復(fù)。此外，對(duì)方對(duì)需要在術(shù)前或術(shù)中進(jìn)行全身性肝素化處理的病人使用人造血管。

 

除了直的和分叉的選項(xiàng)外，帶有預(yù)縫合分支的產(chǎn)品為各種主動(dòng)脈修復(fù)技術(shù)和程序提供了多功能性和便利性。例如，四分支移植物，它的臨床優(yōu)勢(shì)包括：顯著減少腦循環(huán)停止時(shí)間；顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)和神經(jīng)功能障礙風(fēng)險(xiǎn)；無(wú)需直接對(duì)頭臂動(dòng)脈進(jìn)行插管，從而降低了空氣或動(dòng)脈粥樣硬化碎片栓塞的風(fēng)險(xiǎn)；通過(guò)股骨逆行灌注提供島技術(shù)的替代技術(shù)。

 

（七） Vascular graft ——巴德(Bard)

 

該產(chǎn)品由膨體聚四氟乙烯或表面襯碳層的膨體聚四氟乙烯制造。環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用，貨架有效期5年。產(chǎn)品可用于血管假體、外周動(dòng)脈血管的旁路或重建手術(shù)、在血液通路手術(shù)中作為皮下動(dòng)靜脈導(dǎo)管。BARD 外周血管 ePTFE 的特點(diǎn)是內(nèi)移植物表面的碳涂層。碳在壁厚內(nèi)四分之一處的移植結(jié)構(gòu)中，因此沒(méi)有最終顆粒栓塞的危險(xiǎn)。由于其負(fù)電位，它增加了 ePTFE 材料本身的負(fù)電位，并且由于血細(xì)胞的負(fù)電位，這產(chǎn)生了強(qiáng)烈的抗血栓形成表面。碳涂層是標(biāo)準(zhǔn)的，它存在于每個(gè) BARD 外周血管 ePTFE 移植物中。另一個(gè)重要特點(diǎn)是預(yù)制遠(yuǎn)端袖帶，該設(shè)計(jì)提高了遠(yuǎn)端吻合的成功率。

 

（八）膨體聚四氟乙烯人工血管——樂(lè)脈血管醫(yī)療（美國(guó)）

 

該產(chǎn)品由管路和薄膜組成，部分型號(hào)規(guī)格帶有外壁加強(qiáng)絲，形狀有直形、漸變錐形、快變錐形、階梯狀。產(chǎn)品一次性使用，經(jīng)蒸汽滅菌，陰涼處保存，產(chǎn)品貨架有效期7年。產(chǎn)品僅供用于作為血管假體，可用于異常或阻塞血管的旁路或重建，或血液通路的動(dòng)靜脈分流。

 

（九）人工血管FlowLine Bipore ePTFE vascular graft  ——優(yōu)德克 (Jotec GmbH)

 

該產(chǎn)品由聚四氟乙烯制成。一層聚四氟乙烯薄膜纏繞著單層人工血管。其中帶環(huán)人工血管外部有螺旋狀膨體聚四氟乙烯加固。該產(chǎn)品無(wú)菌狀態(tài)提供，一次性使用。貨架有效期5年。產(chǎn)品適用于血管外科手術(shù)病人的血管移植。