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體內(nèi)循環(huán)的營養(yǎng)物質(zhì)是身體機能和整體健康的重要指標。而目前，這些指標的測試依然嚴重依賴血液分析，并且需要去醫(yī)院這樣的場所。因此，發(fā)展用于監(jiān)測個人健康狀態(tài)的可穿戴遠程醫(yī)療傳感器迫在眉睫。汗液是一種重要的體液，含有大量反映營養(yǎng)和代謝狀況的化學物質(zhì)。但是，檢測汗液中營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物的可穿戴傳感技術(shù)并未得到深入研究，并且，汗液收集需要大量的運動，也限制了相關(guān)傳感器的實際應(yīng)用。

基于此，加州理工學院的高偉教授將可大規(guī)模生產(chǎn)的激光刻蝕石墨烯(LEG)、電化學合成的氧化還原納米探針(nanoreporter，RARs)、基于分子印跡聚合物(MIP)的“人工抗體”，以及原位再生和校準技術(shù)相結(jié)合，提出了一種制備可穿戴電子傳感器的通用策略。這種方法能夠?qū)w液中廣泛的生物標志物進行敏感性、選擇性的連續(xù)監(jiān)測(包括所有9種必需氨基酸以及維生素、代謝物和人類汗液中常見的脂類)。

可穿戴生物傳感器的設(shè)計和制備

作者制備的一次性柔性傳感器貼片包括兩個離子電泳電極、多入口微流控模塊、MIP營養(yǎng)傳感器陣列、溫度傳感器和電解質(zhì)傳感器。該傳感器貼片可以通過小型電子模塊與皮膚共形接觸，實現(xiàn)按需離子電泳控制和原位信號處理，并通過藍牙與用戶端進行無線連接。手機上的NutriTrek APP可以處理、呈現(xiàn)并儲存可穿戴傳感器監(jiān)測的動態(tài)代謝信息。這個可穿戴系統(tǒng)也可以整合進智能手表，每天出一份電子報告。

圖1 可穿戴生物傳感器“NutriTrek”的示意圖和圖像

進行代謝和營養(yǎng)物質(zhì)分析的生物傳感器的設(shè)計和評估

對于汗液中的電活性分子，作者通過微分脈沖伏安法(DPV)直接測量與MIP模板結(jié)合的目標分子(其中峰值電流強度與分析物濃度相關(guān))。因為每種電活性分子的氧化電壓不同，LEG-MIP方法能同時滿足靈敏性和選擇性要求。而且這種傳感器易于重復使用，可以實現(xiàn)原位再生且無需任何高壓沖洗步驟。

由于大多數(shù)代謝物和營養(yǎng)物質(zhì)不具備電活性，在操作條件下不容易被氧化，因此，作者使用了一種間接檢測方法：在LEG和MIP層之間插入RAR層得到三明治結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)快速定量監(jiān)測。這種傳感器檢測Leu時，其峰值差與Leu濃度呈對數(shù)線性關(guān)系，靈敏度為達到702 nA mm−2每十倍濃度。作者還用這種方法量化了9種必需氨基酸以及多種維生素、代謝物和脂質(zhì)的生理相關(guān)范圍?？紤]到多種營養(yǎng)物質(zhì)的總水平是一個重要的健康指標，因此多模板MIP法可以用來檢測多種目標分子的總水平。這種間接的LEG-RAR-MIP傳感器可以通過對工作電極施加恒定的電位實現(xiàn)原位再生，將結(jié)合的目標分子從MIP層剝離，提高傳感器的重復使用性。在60次重復循環(huán)伏安(CV)掃描中表現(xiàn)出較好的響應(yīng)穩(wěn)定性，并且顯示出與實驗室GC-MS相當?shù)撵`敏度。

圖2 LEG-MIP傳感器的原理圖和特性

能夠自主感應(yīng)、采樣、分析、校準的可穿戴系統(tǒng)設(shè)計

為了實現(xiàn)持續(xù)的監(jiān)測，作者將離子導入模塊整合進傳感器中實現(xiàn)自主汗液誘導，同時，整合基于LEG的溫度和電解質(zhì)傳感器實現(xiàn)實時傳感器校準。對于直接的LEG-MIP傳感過程，在目標分子和MIP結(jié)合之前，少部分電活性物質(zhì)能夠在MIP表面被氧化，因此DPV直接在汗液中能檢測出氧化峰；而目標分子與MIP結(jié)合后，DPV檢測到更強的氧化峰，兩個峰值差可以選擇性地、精確定量汗液中目標分子的含量。溫度的影響和離子強度對傳感器的影響可以通過基于LEG的應(yīng)變電阻溫度傳感器和選擇性Na+傳感器進行實時校準。此外，通過優(yōu)化汗液誘導和采樣設(shè)計，該傳感器可以長期在局部誘導汗液，并使用多入口微流控模塊進行采樣。

圖3 自主感應(yīng)、采樣、分析、校準的可穿戴系統(tǒng)設(shè)計

評價可穿戴系統(tǒng)的動態(tài)生理檢測和營養(yǎng)監(jiān)測

作者首先通過在恒定負荷循環(huán)運動試驗中檢測人體汗液中Trp和Tyr的含量對可穿戴系統(tǒng)進行評估。Trp和BCAA水平因運動過程中5-羥色胺的合成而下降；Trp/BCAA的提高可作為中樞疲勞的一個指標，與之前的血漿報告一致。此外，可穿戴離子導入整合貼片還可實現(xiàn)日常對氨基酸的連續(xù)監(jiān)測。

圖4從活動以及長期生理和營養(yǎng)監(jiān)測方面評估可穿戴系統(tǒng)

利用無線生物傳感器對代謝綜合征危險指標進行個性化監(jiān)測

以腹部肥胖和胰島素耐受性為特征的代謝綜合征現(xiàn)在正成為死亡的主要原因。體內(nèi)循環(huán)的BCAA水平升高可預測胰島素耐受性肥胖和代謝綜合征。作者研究了血清和汗液BCAA之間的相關(guān)性，涉及三組受試者：正常體重(I, n = 10)，超重/肥胖(II, n = 7)和T2DM肥胖 (III, n = 3)。研究發(fā)現(xiàn)，汗水和血清Leu和BCAA總水平(均采用傳感器分析)之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)分別為0.66 (n = 65)和0.69 (n = 65)。與正常組I相比，II和III組汗液和血清中的Leu水平明顯提高，與之前的報道相一致?？紤]到BCAA在胰島素產(chǎn)生和糖原分解抑制方面的作用，作者還研究了健康受試者在BCAA攝入后汗液中Leu/BCAAs和血糖/胰島素的變化。所有的指標在禁食期間保持穩(wěn)定；蛋白質(zhì)攝入會導致血糖和胰島素水平增加，而BCAA攝入只導致胰島素水平增加。

圖5 利用LEG-MIP BCAA傳感器對代謝綜合征危險指標進行個性化監(jiān)測

小結(jié)：作者通過整合LEG，RARs和“人工抗體”提出了一種通用的制備可穿戴生物傳感策略，可以實現(xiàn)多種生物標志物的選擇性檢測。這種可穿戴技術(shù)還可以持續(xù)監(jiān)測各種生物標志物，實現(xiàn)廣泛的個性化預防、診斷和治療應(yīng)用。