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用循證研究推動(dòng)生物材料研發(fā)應(yīng)用——循證生物材料研究相關(guān)概念和方法介紹

 

　　生物材料研究于20世紀(jì)中期出現(xiàn)，如今已逐漸發(fā)展成為一個(gè)涉及多學(xué)科、多功能的研究領(lǐng)域，包括但不限于材料學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、機(jī)械和臨床工程。進(jìn)入21世紀(jì)，生物材料研究重點(diǎn)從“材料”轉(zhuǎn)移到“生物”。

 

　　生物材料研究的本質(zhì)和初衷是解答科學(xué)問(wèn)題和滿足未被滿足的醫(yī)療和臨床需求。如何更好利用生物材料文獻(xiàn)中的研究數(shù)據(jù)并將其轉(zhuǎn)化為有助于解決具體問(wèn)題的科學(xué)證據(jù)，如何將收集到的非臨床和臨床前研究數(shù)據(jù)更有效地用于支持基于創(chuàng)新生物材料技術(shù)的特定醫(yī)療器械或療法的臨床轉(zhuǎn)化，是當(dāng)前急需解決的問(wèn)題。

 

　　循證生物材料研究為解決上述問(wèn)題提供了一個(gè)可行方法。循證生物材料研究是指為解答生物材料研究中的科學(xué)問(wèn)題，采用以系統(tǒng)評(píng)價(jià)為代表的循證研究方法生成證據(jù)并評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量，從而為生物材料研究、開(kāi)發(fā)、應(yīng)用和轉(zhuǎn)化提供參考依據(jù)的研究。循證醫(yī)學(xué)對(duì)醫(yī)學(xué)實(shí)踐產(chǎn)生了巨大影響，循證生物材料研究有望有力推動(dòng)生物材料領(lǐng)域研發(fā)和成果轉(zhuǎn)化。

 

 

　　生物材料研究和產(chǎn)品轉(zhuǎn)化特點(diǎn)

 

　　1986年，歐洲生物材料學(xué)會(huì)共識(shí)會(huì)議將生物材料定義為“一種用于醫(yī)療器械的無(wú)生命材料，其目的是與生命系統(tǒng)相互作用”。根據(jù)這一定義，生物材料主要用于植（介）入醫(yī)療器械。2018年，國(guó)際生物材料定義共識(shí)會(huì)議將生物材料重新定義為“一種設(shè)計(jì)成特定形態(tài)，通過(guò)與生命系統(tǒng)相互作用，能夠直接影響治療或診斷進(jìn)程的材料”。這一定義使生物材料的概念和應(yīng)用范圍從醫(yī)療器械擴(kuò)展到醫(yī)療產(chǎn)品，不僅包括植（介）入醫(yī)療器械、體外診斷試劑和設(shè)備、組合產(chǎn)品，也包括藥物和生物制品。最初定義和更新定義都強(qiáng)調(diào)生物材料的科學(xué)性（與生命系統(tǒng)相互作用）和應(yīng)用性（影響治療或診斷過(guò)程）。

 

　　生物材料科學(xué)的特點(diǎn)是多學(xué)科、多樣化以及需求驅(qū)動(dòng)，其本質(zhì)是探究屬于生物材料范疇的各種材料的合成/加工-結(jié)構(gòu)-性能之間的關(guān)系。因此，生物材料科學(xué)遵循材料科學(xué)的傳統(tǒng)研究方案，又超越材料科學(xué)，更關(guān)注生物/醫(yī)學(xué)相關(guān)問(wèn)題。此外，臨床應(yīng)用及醫(yī)療產(chǎn)品的合理設(shè)計(jì)需求使生物材料還需要具備工程特性。生物材料工程使生物材料通過(guò)設(shè)計(jì)成為具備特定功能的醫(yī)療產(chǎn)品，最終應(yīng)用于臨床。

 

　　對(duì)于生物材料技術(shù)和醫(yī)療產(chǎn)品之間的轉(zhuǎn)化研究，迫切需要科學(xué)證據(jù)來(lái)證明相關(guān)技術(shù)在目標(biāo)人群中預(yù)期用途方面的安全性和有效性。通過(guò)收集、篩選、評(píng)價(jià)和整合大量生物材料文獻(xiàn)和研究數(shù)據(jù)，并據(jù)此提出科學(xué)證據(jù)，有助于評(píng)估生物材料醫(yī)療產(chǎn)品安全性。

 

　　生物材料研究的科學(xué)本質(zhì)決定開(kāi)發(fā)新型生物材料是該領(lǐng)域研究的重要部分，而新型生物材料性能也需要經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。組織、選擇、評(píng)估和整合具有相同預(yù)期功能的已開(kāi)發(fā)材料的相關(guān)研究數(shù)據(jù)并生成證據(jù)，進(jìn)一步評(píng)估證據(jù)質(zhì)量，有助于論證新型生物材料研究設(shè)計(jì)的可行性和有效性。

 

　　當(dāng)前，生物材料研究需要一種新方法體系，即從個(gè)體研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)中尋找科學(xué)證據(jù)，用來(lái)解決特定科學(xué)問(wèn)題。

 

　　循證醫(yī)學(xué)起源和循證方法

 

　　循證醫(yī)學(xué)對(duì)推動(dòng)醫(yī)療領(lǐng)域研究發(fā)展起到了巨大作用，循證研究方法在生物材料領(lǐng)域同樣具有重要價(jià)值。

 

　　20世紀(jì)80年代，國(guó)際臨床流行病學(xué)不斷發(fā)展完善，醫(yī)學(xué)科研方法趨于成熟，大量臨床研究證據(jù)被公布，并逐漸被用于指導(dǎo)醫(yī)學(xué)實(shí)踐。一批活躍在臨床醫(yī)學(xué)和臨床流行病學(xué)領(lǐng)域的國(guó)際學(xué)者提出基于證據(jù)的臨床實(shí)踐的重要性，開(kāi)始思考如何系統(tǒng)地總結(jié)、評(píng)價(jià)和傳播證據(jù)，將其用于指導(dǎo)醫(yī)學(xué)實(shí)踐。1990年，加拿大麥克馬斯特大學(xué)學(xué)者將嚴(yán)格評(píng)價(jià)后的文獻(xiàn)知識(shí)用于幫助醫(yī)生作出臨床決策，產(chǎn)生了有別于傳統(tǒng)臨床決策模式的新模式，并用“Evidence-based medicine”描述新模式特點(diǎn)。

 

　　1991年，“Evidence-based medicine”在文獻(xiàn)中被正式發(fā)表并沿用至今。1992年，麥克馬斯特大學(xué)幾位學(xué)者聯(lián)合美國(guó)的一些醫(yī)生成立循證醫(yī)學(xué)工作組，并在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA：The Journal of the American Medical Association）上發(fā)表了標(biāo)志循證醫(yī)學(xué)正式誕生的宣言文章。

 

　　1996年，有研究者將“循證醫(yī)學(xué)”定義為“慎重、準(zhǔn)確、明智地應(yīng)用所能獲得的最好研究證據(jù)來(lái)確定個(gè)體患者的治療措施”。2000年，該定義被更新為“慎重、準(zhǔn)確、明智地應(yīng)用所能獲得的當(dāng)前最佳研究證據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)師個(gè)人專業(yè)技能和長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的價(jià)值觀和意愿，制定具體治療方案”。2014年，“循證醫(yī)學(xué)”定義被完善為“臨床實(shí)踐需結(jié)合臨床醫(yī)生個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、患者意愿和來(lái)自系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)”。

 

　　獲取最佳證據(jù)是實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)的重要環(huán)節(jié)，證據(jù)分級(jí)體系是決策者獲取最佳證據(jù)過(guò)程中必不可少的工具。以1986年提出的“證據(jù)五分法”為代表的證據(jù)分級(jí)方法，主要關(guān)注研究設(shè)計(jì)，以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為最高質(zhì)量證據(jù)。隨后提出的證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)在研究設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，考慮精確性和一致性，以系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Met a分析作為最高級(jí)別證據(jù)，主要代表為英國(guó)牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心于2001年推出的OCEBM標(biāo)準(zhǔn)。2001年，美國(guó)紐約州立大學(xué)下州醫(yī)學(xué)中心提出“證據(jù)金字塔”，將動(dòng)物研究和體外研究納入證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)，拓展了證據(jù)范疇。該分級(jí)體系中，系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析同樣被認(rèn)為是最高級(jí)別證據(jù)。

 

　　系統(tǒng)評(píng)價(jià)運(yùn)用系統(tǒng)、透明的方法全面收集和篩選針對(duì)同一問(wèn)題的所有原始研究，嚴(yán)格評(píng)價(jià)所納入研究的真實(shí)性，是從海量文獻(xiàn)中篩選信息的有效途徑，高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)是醫(yī)療衛(wèi)生保健決策的有力證據(jù)。Meta分析是對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合的一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。Meta分析可能但不一定是系統(tǒng)評(píng)價(jià)的一部分，僅當(dāng)所納入研究具有足夠同質(zhì)性時(shí)，才使用Meta分析來(lái)合并不同研究的數(shù)據(jù)，以實(shí)現(xiàn)研究結(jié)果的定量綜合。應(yīng)用Meta分析，可以增加樣本量，減少因隨機(jī)誤差引起的結(jié)果差異，提升效應(yīng)量估計(jì)精度，提高統(tǒng)計(jì)分析效率。運(yùn)用了Meta分析的系統(tǒng)評(píng)價(jià)為定量系統(tǒng)評(píng)價(jià)，沒(méi)有運(yùn)用Meta分析的系統(tǒng)評(píng)價(jià)為定性系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

 

　　系統(tǒng)評(píng)價(jià)具有傳統(tǒng)綜述所不具備的優(yōu)勢(shì)。傳統(tǒng)綜述可以幫助研究者在短時(shí)間內(nèi)了解某一專題的研究概況和發(fā)展方向，但缺乏客觀方法，對(duì)所搜集的資料也不要求全面。系統(tǒng)評(píng)價(jià)則強(qiáng)調(diào)全面收集資料，采用科學(xué)、嚴(yán)格的方法篩選和評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，得出解答當(dāng)前問(wèn)題的最佳結(jié)論。

 

　　循證醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)科學(xué)自我反思的結(jié)果。通過(guò)反思經(jīng)由科學(xué)實(shí)驗(yàn)獲得的若干臨床證據(jù)的有效性，循證醫(yī)學(xué)致力于為患者提供更有效的臨床證據(jù)。循證思維范式在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域獲得成功后，藥學(xué)、影像學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也開(kāi)始借鑒循證醫(yī)學(xué)思維范式，相應(yīng)學(xué)科蓬勃發(fā)展；將循證研究方法應(yīng)用于生物材料領(lǐng)域，有望推動(dòng)生物材料研發(fā)創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化。

 

　　循證方法在生物材料領(lǐng)域得到應(yīng)用

 

　　系統(tǒng)評(píng)價(jià)是循證研究的重要方法。系統(tǒng)評(píng)價(jià)通過(guò)全面總結(jié)針對(duì)具體研究問(wèn)題的研究數(shù)據(jù)而產(chǎn)生證據(jù)，而證據(jù)質(zhì)量分級(jí)決定生物材料研究或轉(zhuǎn)化方向。

 

　　不同于系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅對(duì)納入原始研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，證據(jù)質(zhì)量分級(jí)是對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告結(jié)局指標(biāo)可信程度的評(píng)價(jià)?，F(xiàn)有證據(jù)分級(jí)體系多通過(guò)評(píng)價(jià)所納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)或局限性、證據(jù)一致性、證據(jù)適用性對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)。以目前廣泛應(yīng)用的GRADE為例，該體系主要從五個(gè)降低證據(jù)質(zhì)量因素（偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚）和三個(gè)提高證據(jù)質(zhì)量因素（大效應(yīng)量、存在劑量-效應(yīng)關(guān)系、負(fù)偏倚）出發(fā)，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低四級(jí)。

 

　　系統(tǒng)評(píng)價(jià)GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)結(jié)果在指導(dǎo)生物材料研究和轉(zhuǎn)化實(shí)踐中，當(dāng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)（干預(yù)措施有效），證據(jù)質(zhì)量越高，則對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行轉(zhuǎn)化越有信心，即當(dāng)證據(jù)質(zhì)量為“高”或者“中”時(shí)，則建議進(jìn)行下一階段研究或者臨床轉(zhuǎn)化；當(dāng)證據(jù)質(zhì)量為“低”或者“極低”時(shí)，則建議開(kāi)展高質(zhì)量研究以進(jìn)一步確證結(jié)果。當(dāng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果為陰性時(shí)（干預(yù)措施無(wú)效），證據(jù)質(zhì)量越高，則越確信不應(yīng)該對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行轉(zhuǎn)化，即當(dāng)證據(jù)質(zhì)量為“高”或者“中”時(shí)，則建議不應(yīng)該基于現(xiàn)有研究結(jié)果開(kāi)展下一階段研究或者進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化；當(dāng)證據(jù)質(zhì)量為“低”或者“極低”時(shí)，則建議開(kāi)展高質(zhì)量研究以進(jìn)一步確證結(jié)果（見(jiàn)圖）。證據(jù)質(zhì)量分級(jí)是解讀系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的關(guān)鍵，經(jīng)過(guò)質(zhì)量分級(jí)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)才是指導(dǎo)生物材料研發(fā)和轉(zhuǎn)化的基石。

 

　　系統(tǒng)評(píng)價(jià)的制作過(guò)程具體包括九個(gè)步驟：形成具體的與生物材料相關(guān)的研究問(wèn)題、確定研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施系統(tǒng)全面的文獻(xiàn)檢索、篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)、選擇合適的工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、提取相關(guān)信息、定量或定性綜合數(shù)據(jù)、報(bào)告和解釋結(jié)果、定期更新系統(tǒng)評(píng)價(jià)。其中，最重要的步驟是提出具體的與生物材料相關(guān)的研究問(wèn)題。一個(gè)有價(jià)值的研究問(wèn)題必然從已有知識(shí)中產(chǎn)生，閱讀文獻(xiàn)并找出研究空白是提出有價(jià)值研究問(wèn)題的有效途徑。在構(gòu)建具體的研究問(wèn)題時(shí)，推介采用“PICO”概念模型。P（Population/Problem）指研究對(duì)象或特定疾病，I（Intervention/Exposure）指干預(yù)措施或暴露因素，C（Comparison/Control）指對(duì)照措施，O（Outcome）指結(jié)局指標(biāo)。

 

　　經(jīng)過(guò)在醫(yī)學(xué)臨床研究領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，目前，以系統(tǒng)評(píng)價(jià)為核心的循證研究工具和方法已經(jīng)形成了完整的方法學(xué)體系。生物材料研究與醫(yī)學(xué)研究不同，如何在生物材料領(lǐng)域科學(xué)地實(shí)施系統(tǒng)評(píng)價(jià)，是仍需進(jìn)一步探索的問(wèn)題。例如，基于體外研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)在尚缺乏國(guó)際公認(rèn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具；基于動(dòng)物試驗(yàn)和/或體外實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，尚缺乏國(guó)際公認(rèn)的報(bào)告規(guī)范等。

 

　　生物材料醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)和轉(zhuǎn)化是一個(gè)多階段的復(fù)雜研究過(guò)程，涉及多種研究手段，包括體外研究、動(dòng)物試驗(yàn)以及臨床評(píng)價(jià)等。循證醫(yī)學(xué)在臨床流行病學(xué)方法學(xué)體系發(fā)展完善的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，因此，建立完善的生物材料研究方法學(xué)體系是實(shí)踐循證方法的基礎(chǔ)。完善的生物材料研究方法學(xué)體系應(yīng)包括嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的試驗(yàn)/實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法與實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范化報(bào)告研究過(guò)程和結(jié)果的報(bào)告指南，以及其他降低/避免研究結(jié)果偏倚的方法（如研究方案的預(yù)先注冊(cè)制度等）。在完善的方法學(xué)體系指導(dǎo)下開(kāi)展生物材料研究，是確保研究結(jié)果真實(shí)可靠的前提，是促進(jìn)生物材料研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)，也是提高研究透明度和可重復(fù)性的重要手段，需要研究者進(jìn)一步探索。

 

　　相關(guān)鏈接

 

循證生物材料研究相關(guān)案例

 

　　●體外材料性能研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)

 

　　2019年，《牙科材料》（Dental Materials）刊發(fā)的一篇文章體現(xiàn)出生物材料非臨床性能研究開(kāi)展循證研究的意義。

 

　　文章指出，工業(yè)間接復(fù)合塊（ICs）是一種新型牙科材料，與傳統(tǒng)陶瓷和復(fù)合材料相比具有許多優(yōu)點(diǎn)。然而，ICs與復(fù)合水泥之間的黏結(jié)強(qiáng)度較差，導(dǎo)致力學(xué)性能不足，影響了修復(fù)體壽命。實(shí)驗(yàn)室測(cè)試表明，各種表面處理方法對(duì)于提高ICs與復(fù)合水泥的結(jié)合強(qiáng)度很重要。但對(duì)于哪種表面處理是最有效的方法，業(yè)內(nèi)沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。為此，研究者對(duì)已有相關(guān)體外研究文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述和分析，通過(guò)循證方法確定提高兩種不同工業(yè)間接復(fù)合塊 PICN和ICDFs結(jié)合強(qiáng)度的最佳表面調(diào)節(jié)方法。該研究可為后續(xù)口腔生物材料的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)提供思路，為實(shí)驗(yàn)室和臨床研究提供依據(jù)。

 

　　文章顯示，系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，化學(xué)腐蝕、通用底漆、氧化鋁空氣磨損、硅烷偶聯(lián)劑是優(yōu)化老化條件下PICN材料與ICDFs結(jié)合強(qiáng)度的最佳表面處理方法。同時(shí)，作者指出，支持上述結(jié)果的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋臨床應(yīng)用效果，需要進(jìn)一步通過(guò)實(shí)驗(yàn)室和臨床研究確定表面處理方法對(duì)材料結(jié)合強(qiáng)度的長(zhǎng)期影響。

 

　　●臨床前動(dòng)物試驗(yàn)研究

 

　　2021年，《生物活性材料》（Bioactive Materials）刊發(fā)的一篇文章體現(xiàn)出在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)階段開(kāi)展循證生物材料研究的意義。

 

　　文章指出，鎂及其合金為代表的生物可降解金屬具有良好的綜合力學(xué)性能、生物降解性和成骨作用，具有開(kāi)發(fā)為骨修復(fù)生物材料的應(yīng)用前景。對(duì)生物可降解金屬材料的探索一直是骨科生物材料研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)工作。動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)骨填充材料的有效性及安全性評(píng)估至關(guān)重要，目前已有一些動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)可降解金屬植入物在動(dòng)物模型中的生物相容性、體內(nèi)降解、成骨及骨缺損修復(fù)等進(jìn)行了不同程度研究，但仍存在一定局限性，如動(dòng)物模型過(guò)度簡(jiǎn)化、觀察時(shí)間短、評(píng)價(jià)指標(biāo)單一、報(bào)道結(jié)果存在矛盾等。為評(píng)價(jià)可降解金屬對(duì)骨缺損修復(fù)的安全有效性，評(píng)估其向臨床轉(zhuǎn)化的可行性、受益和風(fēng)險(xiǎn)，為開(kāi)展臨床試驗(yàn)提供參考依據(jù)，作者運(yùn)用系統(tǒng)研究方法，梳理了評(píng)價(jià)相關(guān)可降解金屬安全性有效性的動(dòng)物試驗(yàn)，對(duì)材料成分、植入物形態(tài)設(shè)計(jì)、動(dòng)物模型、解剖部位、骨缺損模型構(gòu)建及隨訪時(shí)間、骨缺損臨界尺寸及修復(fù)效果、植入物降解性能等指標(biāo)進(jìn)行了分析。

 

　　文章指出，定性系統(tǒng)評(píng)價(jià)和定量Meta分析結(jié)果均顯示，鑒于所納入研究在動(dòng)物模型、解剖部位、臨界骨缺損等方面的差異性，生物可降解金屬與傳統(tǒng)不可降解金屬、可吸收高分子材料、生物陶瓷、骨移植材料相比，在動(dòng)物模型中顯示出不同的骨缺損修復(fù)和降解結(jié)果?？傮w而言，所納入研究在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面存在局限性，證據(jù)質(zhì)量評(píng)估結(jié)果均為 “非常低”。文章作者認(rèn)為，要實(shí)現(xiàn)可降解金屬修復(fù)骨缺損的臨床轉(zhuǎn)化，需要相應(yīng)循證證據(jù)，建議規(guī)范并標(biāo)準(zhǔn)化相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)一步探究可降解金屬在動(dòng)物模型中骨缺損修復(fù)的效果。

 

［本文摘編、翻譯自《循證生物材料研究》（Evidencebased　Biomaterials　Research）（《生物活性材料》，Vol.15，495-503），作者單位：張凱、張興棟　四川大學(xué)；馬彬　蘭州大學(xué)］